Может ли экстракорпоральное оплодотворение спровоцировать рак?

Что такое ЭКО?

Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) – вспомогательная репродуктивная технология, чаще всего используемая в случае бесплодия. Во время ЭКО яйцеклетку извлекают из организма женщины и оплодотворяют искусственно в условиях «in vitro», т.е. вне организма. Полученный эмбрион содержат в инкубаторе, где он развивается в течение 2-5 дней, после чего его переносят в полость матки.

Для экстракорпорального оплодотворения стараются получить сразу несколько яйцеклеток, так как это повышает эффективность процедуры. Поскольку в норме у женщины в течение одного менструального цикла созревает одна яйцеклетка, то для получения сразу нескольких яйцеклеток проводят так называемую «стимуляцию суперовуляции» – на протяжении определенного периода времени женщина получает гормональную терапию. В связи с этим все чаще возникает вопрос: влияет ли эта терапия на развитие онкологического процесса? Сегодня однозначного ответа на него нет. Ведь онкологическое заболевание возникает не за один день. А, как правило, развивается в течение нескольких лет под воздействием ряда кофакторов.

В настоящее время продолжается изучение взаимосвязи экстакорпорального оплодотворения и рака гормонзависимых органов: яичники, матка (а именно эндометрий), молочные железы, щитовидная железа, кожа и кишечник.

ЭКО и рак яичников

Связь между препаратами для лечения бесплодия и раком яичников остается спорной. Самый крупный метаанализ о риске развития рака яичников у женщин, использующих препараты от бесплодия, по сравнению с общей популяцией или бесплодными женщинами, не получавшими лечения,  был проведен в 2019 году (база Cochrane). В него были включены данные за 28 лет (интервал наблюдения с 1990-го по ноябрь 2018 года). Цель исследования – оценить риск развития инвазивного рака яичников и пограничных опухолей яичников у женщин, получавших  препараты для лечения бесплодия. В анализ включено 13 исследований «случай-контроль» и 24 когортных исследования, в общей сложности  – 4 684 724 женщины. В двух когортных исследованиях сообщалось о более высокой частоте инвазивного рака яичников у подвергшихся лечению от бесплодия женщин по сравнению с женщинами, не получавших терапию. Были данные о незначительном увеличении риска развития рака яичников у женщин, перенесших от одного до трех циклов экстракорпорального оплодотворения, но это не было клинически значимым (Р = 0,18). В некоторых исследованиях, вошедших в этот анализ, говорилось о существовании более высокого риска рака яичника среди нерожавших женщин.

Интерес представляет исследование, анализирующее риск развития рака яичников у пациенток с мутациями BRCA. Мутации в генах BRCA1 или BRCA2 увеличивают предрасположенность к возникновению синдрома рака молочных желез или рака яичников. Данные одного когортного исследования, в котором приняли участие 1073 пациентки с наличием мутации BRCA, из которых 164 (15%) – получали препараты, не показало связи между лечением бесплодия и раком яичников. Другое исследование «случай-контроль» с 941 носителем мутации BRCA с диагнозом рак и без него не выявило существенной связи между применением препаратов для лечения бесплодия и последующим возникновением опухолей яичников. Таким образом, можно сказать, что у женщин с мутацией BRCA не было выявлено увеличения риска инвазивного рака яичников после применения препаратов от бесплодия.

При анализе данных риска развития пограничных опухолей яичников и ЭКО проводился анализ, учитывающий препараты, используемые в протоколе ЭКО. Риск развития серозной пограничной опухоли был повышен у женщин, получавших более четырех циклов прогестерона (ОР 2,63, 95% Ди 1,04 — 6,64) при наблюдении за ними в течение четырех лет. Одно исследование показало незначительный риск развития пограничных опухолей яичников у женщин, использующих гонадотропин. Одно когортное исследование сообщило о повышенном риске при использовании в протоколе ЭКО кломифена цитрата, но эти данные были получены на основе 12 случаев. В другом когортном исследовании риск пограничной опухоли яичников был повышен у женщин с бесплодием, участвующих в протоколе ЭКО, по сравнению с группой, не получавшей ЭКО, при наблюдении за ними на протяжении года.

ЭКО и рак эндометрия

При оценке данных о взаимосвязи рака эндометрия и ЭКО было найдено два крупных метаанализа. Первый метаанализ шести исследований, в которых приняли участие 776 224 пациентки, не обнаружил повышенного риска развития рака эндометрия в группах лечения бесплодия по сравнению с теми, кто не использовал ЭКО и другие вспомогательные репродуктивные технологии. Второй – включал 12 исследований, в которых было 1 937 880 участников. В большинстве этих исследований данных о взаимосвязи рака эндометрия и ЭКО получено не было. Однако пять исследований сообщили о существовании риска развития рака эндометрия у пациенток с бесплодием при использовании в протоколе кломифена цитрата в высокой дозировке (более 2000 мг) и при большом количестве циклов (более 7).

Таким образом, однозначных доказательств связи ЭКО и рака яичников и матки в настоящее время не получено. Кроме этого, если рассмотреть кофакторы развития рака яичника и рака матки, то к ним относятся: отсутствие беременности и родов, ранняя менструация, поздняя менопауза, наследственный анамнез и генетическая предрасположенность, нарушение менструального цикла. Среди причин бесплодия, заставляющих пациентов прибегнуть к экстракорпоральному оплодотворению, самой частой является эндокринные расстройства, что уже само по себе является кофактором рака матки и яичников.

ЭКО и рак молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) является одним из частых злокачественных новообразований, поражая каждую восьмую женщину во всем мире. Достоверных данных, доказывающих риск развития рака молочных желез и ЭКО в настоящий момент нет.

На конференции ESHRE (Европейская ассоциация репродуктологов) в 2019 году были представлены результаты исследования, проведенного датскими врачами, в котором приняли участие более 600 тысяч женщин. Эти исследования проводились с 1994 по 2015 год. Повышенного риска развития рака молочной железы у пациентов с ЭКО по сравнению с общей популяцией не наблюдалось (ОР 1,01, 95% ДИ 0,93–1,09), как и при других методах лечения бесплодия (ОР 1,01, 95% ДИ 0,86–1,19). Риск значительно повышался у женщин старше 40 лет, родивших первого ребенка с помощью ЭКО. Эксперты пришли к выводу, что риск, вероятно, повышает возрастная уязвимость к гормональной стимуляции яичников. Эти данные согласуются с метаанализом восьми  когортных исследований, которые включали 1 554 332 женщины и 14 961 случай рака молочной железы, не обнаруживших повышенного риска рака молочной железы у пациентов с ЭКО по сравнению с общей популяцией (ОР 0,91, 95% ДИ 0,74–1,11) и бесплодными женщинами (ОР 1,02, 95% ДИ 0,88–1,18).

Когортное исследование, включающее 12 193 женщины с бесплодием, которое проводилось в течение 30 лет, не выявило повышенного риска рака молочной железы после приема цитрата кломифена (ОР 1,05, 95% ДИ 0,9–1,22) или гонадотропина (ОР 1,14, 95% ДИ 0,89–1,44). Но однозначный ответ на вопрос: провоцирует ли ЭКО развитие РМЖ, по-прежнему дать нельзя, поскольку существуют также иные факторы риска.

ЭКО и рак щитовидной железы

Исследований по изучению взаимосвязи рака щитовидной железы и ЭКО в настоящее время не так много. В 2014 был проведен ретроспективный анализ случаев заболевания раком щитовидной железы у пациенток  после экстракорпорального оплодотворения. Все случаи рака щитовидной железы гистологически являлись папиллярной карциномой щитовидной железы (ПТК) по гистологии, а медиана размера опухоли составляла 12 мм (7 и 17 мм). Рак щитовидной железы был диагностирован после медианы 4 лет (2 и 6 лет) от последнего цикла ЭКО, и на момент постановки диагноза метастазы в лимфатические узлы присутствовали у пяти пациентов (42%), а отдаленные метастазы наблюдались у четырех из них. Хотя четкой связи между лечением бесплодия и раком щитовидной железы установлено не было. После процедуры ЭКО пациентам рекомендуется динамическое наблюдение за данной локализацией.

ЭКО и меланома

Хотя воздействие ультрафиолетового излучения является основным фактором риска развития меланомы, были также предложены ассоциации между женскими половыми стероидами и риском развития меланомы.

Результаты имеющихся исследований препаратов для лечения бесплодия и риска развития меланомы неубедительны, поскольку большинство исследований имели ряд методологических ограничений, таких как короткий период наблюдения, небольшое число случаев и отсутствие бесплодной группы сравнения. В 1996 году было проведено общенациональное историческое когортное исследование (омега-когорта) для изучения риска развития рака после стимуляции яичников для ЭКО. Медиана наблюдения составляла 17 лет. Риск развития меланомы не был повышен среди женщин, получавших ЭКО, ни по сравнению с общей популяцией, ни по сравнению с группой, не получавшей ЭКО. Более высокое число циклов ЭКО было связано с очевидным, но статистически незначимым повышением риска (5-6 циклов ОР = 1,92; ≥7 циклов ОР = 1,79). Нерожавшие женщины не имели достоверно более высокого риска развития меланомы, чем рожавшие (ОР = 1,22; 95% Ди: 0,81-1,84). Однако женщины в возрасте 30 лет и старше при первых родах имели значительно более высокий риск развития меланомы, чем женщины моложе 30 лет при первых родах (возраст: 30-34 года ОР = 4,57; 95% Ди: 2,07-10,08, >34 лет ОР = 2,98; 95% Ди: 1,23-7,21).

Пока все имеющиеся данные свидетельствуют, что проведение ЭКО в соответствии со всеми стандартами, риск рака не повышает. Для экстракорпорального оплодотворения пациентка должна быть полностью обследована, а в случае выявления патологии со стороны внутренних органов, необходимо отложить процедуру и выполнить дообследование. Женщины, у которых в анамнезе было ЭКО, должны ежегодно проходить диспансерное обследование.

Список литературы:

1. Ivana Rizzuto, Renee F Behrens, […], and Cochrane Gynaecological, Neuro‐oncology and Orphan Cancer Group Cochrane Database Syst Rev. Risk of ovarian cancer in women treated with ovarian stimulating drugs for infertility2019 Jun; 2019(6):
2. Kalliopi Pazaitou-Panayiotou 1, Konstantinos A Toulis, Stylianos Mandanas, Basil C Tarlatzis .Thyroid cancer after in vitro fertilization: a retrospective, non-consecutive case-series analysis. Gynecol Endocrinol
3. . 2014 Aug;30(8):569-72. doi: 10.3109/09513590.2014.907258
4. Kessous K, Davidson E, Meirovitz M, Sergienko R, Sheiner E. The risk of female malignancies after fertility treatments: a cohort study with 25 year follow‐ Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 2016;142:287‐93
5. Manchanda R, Menon U. Setting the threshold for surgical prevention in women at increased risk of ovarian cancer. International Journal of Gynecological Cancer 2018;28(1):34‐
6. Rizzuto I, Behrens RF, Smith LA. Risk of ovarian cancer in women treated with ovarian stimulating drugs for infertility. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 8. [DOI: 10.1002/14651858.CD008215.pub2]
7. Reigstad MM, Storeng R, Myklebust TA, Oldereid NB, Omland AK, Robsahm TE, et al. Cancer risk in women treated with fertility drugs according to parity status ‐ A registry‐based cohort study. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 2017;26(6):953‐
8. Skalkidou A, et al. Cochrane Database Syst Rev. Risk of endometrial cancer in women treated with ovary-stimulating drugs for subfertility. PMID: 28349511 Free PMC article.
9. Theodoros N Sergentanis et al. Hum Reprod Update. IVF and breast cancer: a systematic review and meta-analysis . Jan-Feb 2014;20(1):106-23.doi: 10.1093/humupd/dmt034
10. van den Belt-Dusebout, A. W., Spaan, M., Lambalk, C. B., Kortman, M., Laven, J. S. E., van Santbrink, E. J. P., van der Westerlaken, L. A. J., Cohlen, B. J., Braat, D. D. M., Smeenk, J. M. J., Land, J. A., Goddijn, M., van Golde, R. J. T., van Rumste, M. M., Schats, R., Jozwiak, K., Hauptmann, M., Rookus, M. A., Burger, C. W. & van Leeuwen, F. E., Ovarian Stimulation for In Vitro Fertilization and Long-term Risk of Breast Cancer.19-Jul-2016, In : JAMA — Journal of the American Medical Association. 316, 3, p. 300-312 13 p.
11. Данные сайт EUROPEAN SOCIETY OF HUMAN REPRODUCTION AND EMBRYOLOGY- статья Infertility is linked to small increased risk of cancer PUBLIC RELEASE: 12-MAR-2019