Рак и наследственность

Что такое наследственный опухолевый синдром?

Наследственные опухолевые синдромы – группа заболеваний, связанных с передачей из поколения в поколение предрасположенности к тому или иному виду рака. Не менее 1% здоровых людей являются носителями патогенных мутаций, повышающих риск развития злокачественного заболевания.

Наследственный рак – частое явление?

По данным литературы злокачественные опухоли имеют наследственный характер в 5-10% случаев, однако для отдельных опухолей этот показатель может быть выше.

Есть несколько важных фактов, о которых стоит помнить при разговоре о наследственных синдромах.

Если в семье есть несколько случаев онкологических заболеваний, рано говорить о наследственном раке: это может быть связано со сходным образом жизни. Так, например, если большая часть членов семьи является заядлыми курильщиками, то за счет канцерогенного эффекта веществ в табачном дыме вероятность развития рака значительно повышается для курильщиков и их близких.

С другой стороны, отсутствие случаев онкологических заболеваний в семье не исключает вероятность наличия наследственного опухолевого синдрома у пациента. Иногда мутации, связанные с предрасположенностью к развитию опухолей возникают на ранних стадиях эмбрионального развития (de novo). Такая генетическая поломка присутствует во всех клетках организма и в конечном итоге может привести к развитию опухоли. Что не менее важно, с 50% вероятностью данная мутация может передаться по наследству детям.

Какие виды рака в основном передаются по наследству?

Наследственные синдромы могут приводить к самым разнообразным опухолям, но есть те варианты, с которыми мы встречаемся чаще всего. Сюда можно отнести рак молочной железы, рак яичников, рак толстой кишки и другие. Какой бы ни была локализация, если пациент переживает о наследственной предрасположенности своего заболевания, это стоит обсудить с лечащим врачом-онкологом.

Как развиваются опухоли при наличии наследственной предрасположенности?

Считается, что для превращения нормальной клетки в опухолевую необходимо накопление нескольких мутаций в значимых генах. Такие значимые гены делятся на две группы:

Протоонкогены – гены, в норме регулирующие рост и деление клеток. При возникновении активирующей мутации они превращаются в онкогены, «заставляющие» клетку безостановочно расти и делиться.

Гены-супрессоры опухолей – гены, контролирующие стабильность ДНК. Они ответственны за исправление ошибок, возникающих при делении клеток, а при их неисправности запускающие клеточную гибель – апоптоз.

Процесс исправления ошибок ДНК называется репарацией. В норме при каждом делении в клетке накапливается определенное количество ошибок, которые эффективно исправляются системами репарации. Если же эти системы по какой-то причине не работают, ошибки в ДНК быстро накапливаются, возникает мутация в протоонкогене и начинается опухолевый рост.

Это звучит довольно ненадежно, но, к счастью, в нашем организме предусмотрен защитный механизм: у каждого гена есть две копии (одна от отца, другая от матери), поэтому при инактивации одной копии гена-супрессора опухоли, функции второй копии достаточно для работы всей системы. Инактивация сразу двух копий — маловероятное событие, поэтому чаще всего рак является заболеванием людей старшего возраста.

При наследственном опухолевом синдроме ситуация несколько более плачевная: одна копия гена-супрессора опухоли не работает еще с рождения, поэтому достаточно одного события — поломки второй копии гена для начала опухолевого роста. Это приводит к тому, что опухоли у людей с наследственными синдромами возникают значительно раньше, чем в общей популяции, а также могут развиваться параллельно сразу в нескольких точках организма.

Что характерно для случаев наследственного рака?

Есть несколько характерных признаков, по которым мы можем заподозрить наследственный опухолевый синдром:

Отягощенный семейный анамнез

Это опухоли одной локализации у родственников; опухоли у родственников 1 линии (родители, братья, сестры, дети), иногда 2 линии (бабушки, дедушки, тети, дяди); редкие опухоли у родственников.

Более ранний возраст развития опухоли, чем в среднем

В данном случае отсутствие опухолей в семье имеет меньшее значение.

Наличие первично-множественных опухолей у пациента

Это могут быть опухоли разных локализаций (например, рак молочной железы и рак яичников), а также поражение обеих частей парных органов (например, билатеральный рак молочной железы).

Возникновение опухолей, не характерных для данного пола

Наиболее известный пример — развитие рака молочной железы у мужчин.

Определенные особенности опухоли

К таким особенностям можно отнести:

• трижды негативный рак молочной железы
• серозный и эндометриоидный рак яичников высокой степени злокачественности
• медуллярный рак щитовидной железы
• опухоли желудка, эндометрия, толстой кишки с микросателлитной нестабильностью

Характерные находки

К таким находкам можно отнести:

• множественный полипоз кишки
• кожные узелки
• аномалии зубов и т.д.

Для наиболее частых ситуаций существуют специально разработанные критерии, по которым лечащий врач может определить целесообразность генетического консультирования и тестирования.

Какой наследственный синдром наиболее известен?

Это наследственный рак молочной железы и яичников, который возникает из-за мутации в генах BRCA1 или BRCA2. Такую известность синдрому принесла актриса Анджелина Джоли, решившаяся на удаление обеих молочных желез и яичников в связи с мутацией, унаследованной от матери, которая умерла от рака яичников. В надежде, что ее опыт привлечет внимание к проблеме и повысит осведомленность о заболевании, она поделилась своим опытом с общественностью.

Уникальной особенностью этого синдрома является то, что для него существуют как профилактические операции, значительно снижающие риски онкологии, так и направленная на мутацию эффективная таргетная терапия. Поэтому для этого синдрома, как ни для какого-либо другого, важна своевременная и полная молекулярная диагностика.

Как проводится диагностика наследственных опухолевых синдромов?

При наличии подозрения на наследственный опухолевый синдром идеальный алгоритм диагностики состоит из следующих этапов:

Предтестовое консультирование

В реалиях нашей страны в наиболее частых ситуациях такое консультирование проводит врач-онколог. Обычно выясняется семейный анамнез и объясняется цель и особенности исследования. В более сложных и редких ситуациях необходима консультация врача-генетика для более тщательного сбора информации и определения оптимального алгоритма диагностики.

Лабораторное тестирование

В нашем арсенале существует большое количество самых разных молекулярно-генетических методов, которые при оптимальном их сочетании позволяют подтвердить или полностью исключить определенный наследственный синдром. В зависимости от клинической ситуации должен быть выбран корректный объем тестирования.

Для генетического тестирования наследственных мутаций чаще всего используют образец крови. Методики, основанные на ПЦР (полимеразной цепной реакции) позволяют исследовать отдельные участки генов или отдельные «частые» мутации. Более полную информацию можно получить при использовании NGS (next generation sequencing, секвенирование нового поколения). Этот метод позволяет оценить всю последовательность гена, набора генов (таргетное секвенирование), всех генов (полноэкзомное секвенирование) или всего генома.

Важно понимать, что поиск мутаций может быть непростой задачей, на достойном уровне выполняемой в немногих лабораториях нашей страны. Поэтому бывают ситуации, когда отрицательный результат из одной лаборатории может быть опровергнут в другой при использовании более подходящего метода.

Посттестовое консультирование

При обнаружении мутации обязательно нужна консультация генетика для интерпретации полученного результата. Мутации внутри одного наследственного синдрома могут иметь разную вероятность вызвать опухолевый процесс, поэтому врач-генетик должен оценить и объяснить, каковы эти риски. Это позволит избежать ненужных операций и назначения неэффективного лечения.

Зачем нужно знать о наличии предрасположенности к раку?

Есть несколько причин, по которым наследственный характер опухоли может повлиять на судьбу пациента:

Коррекция режима скрининга/диагностики.

Пациентов с мутациями, ассоциированными с наследственными опухолевыми синдромами могут начинать обследовать раньше и чаще, чем в среднем.

Рассмотрение вопроса о профилактических операциях. Например, профилактическая билатеральная мастэктомия и сальпингоофорэктомия при наследственном раке молочной железы и яичников. Поэтому очень важно тестировать родственников пациентов с известным опухолевым синдромом

Таргетная терапия для пациентов с распространенным заболеванием. Наличие некоторых мутаций позволяет выбрать более эффективную схему терапии.

Так, например, ингибитор PARP олапариб показан в поддерживающем режиме после 1 линии химиотерапии при наследственной мутации BRCA1/2 у пациенток с раком яичников.

В настоящее время молекулярно-генетическая диагностика является неотъемлемой частью онкологической помощи, позволяя индивидуализировать подходы к диагностике и лечению пациентов. Полный спектр современных молекулярно-генетических исследований выполняется в лаборатории молекулярной онкологии НМИЦ онкологии им Н.Н. Петрова.