Об онкологии - профессионально!
  Лечение осложнений противоопухолевой терапии                2939         0

Противоопухолевая терапия: как защитить сердечно-сосудистую систему

Успехи в разработке новых методов лечения рака не только привели к улучшению выживаемости больных с онкологическими заболеваниями, но и повысили заболеваемость и смертность вследствие побочных эффектов.

Кардиоваскулярные осложнения относятся к наиболее частым из них, что, в свою очередь, привело к существенному увеличению внимания к данной проблеме.

Основными и наиболее значимыми сердечно-сосудистыми осложнениями являются:

  • нарушение сократительной способности (дисфункция) миокарда и сердечная недостаточность;
  • ишемическая болезнь сердца;
  • различные аритмии;
  • повышение артериального давления;
  • сердечно-сосудистые осложнения иммунотерапии.

Дисфункция миокарда и сердечная недостаточность

Дисфункция миокарда относится к наиболее серьезным сердечно-сосудистым осложнениям системного противоопухолевого лечения. Она связана с поражением миокарда и снижением его систолической (сократительной) функции, которое может привести к возникновению сердечной недостаточности.

При возникновении дисфункции миокарда для понимания дальнейшей тактики важно знать, какие препараты для системного противоопухолевого лечения, используемые в настоящее время, вызывают дисфункцию миокарда.

Основные препараты, вызывающие дисфункцию миокарда и сердечную недостаточность:

  • Антрациклины (доксорубицин, эпирубицин и др.) – одна из наиболее эффективных групп противоопухолевых препаратов;
  • Хлорэтиламины (циклофосфамид) используются часто и входят во многие схемы химиотерапии;
  • Таксаны (доцетаксел, паклитаксел) широко используются для лечения рака молочной железы, яичников и немелкоклеточного рака легкого;
  • Таргентные препараты также могут вызывать дисфункцию миокарда. Здесь можно выделить трастузумаб, пертузумаб и лапатиниб, которые используются для лечения HER2 позитивного рака молочной железы.
  • Ингибиторы фактора роста сосудистого эндотелия, применяемые для лечения больных с определенными солидными опухолями. Некоторые низкомолекулярные ингибиторы, протеинкиназ и мультикиназные ингибиторы также могут вызывать дисфункцию миокарда;
  • Моноклональные антитела:
    • HER2 (трастузумаб, пертузумаб),
    • VEGF (бевацизумаб, афлиберцепт);
  • Селективные низкомолекулярные ингибиторы протеинкиназ (лапатиниб, иматиниб, нилотиниб и др.);
  • Мультикиназные ингибиторы протеинкиназ (сунитиниб, сорафениб и др.);
  • Ингибиторы протеасом (карфилзомиб, бортезомиб), которые блокируют протеиновые комплексы, также могут осуществлять это и в кардиомиоцитах, таким образом вызывая дисфункцию миокарда.

Существуют данные о частоте встречаемости дисфункции миокарда при использовании различных противоопухолевых препаратов. Здесь стоит отметить, что у антрациклинов имеется четкий дозозависимый эффект, и частота развития дисфункции миокарда, сердечной недостаточности увеличивается с увеличением дозы препарата. К сожалению, такие данные существуют не для всех противоопухолевых препаратов, но основные, наиболее часто используемые, имеют данную статистику.

Частота возникновения дисфункции миокарда и сердечной недостаточности

Лекарственный препарат

Частота возникновения (%)

Доксорубицин (Адриабластин)

400 мг/м2

550 мг/м2

700 мг/м2

 

3-5

7-26

18-48

Эпирубицин (>900 мг/м2)

0,9-11,4

Циклофосфамид (Эндоксан, Циклофосфан)

7-28

Доцетаксел (Таксотер)

2,3-13

Паклитаксел

<1

Трастузумаб (Герцептин)

1,7-20

Бевацизумаб

1,6-4

Пертузумаб

0,7-1,2

Сунитиниб (Сутент)

2,7-19

Сорафениб

4-8

Дазатиниб

2-4

Иматиниба мезилат

0,2-2,7

Лапатиниб

0,2-1,5

Нилотиниб

1

Карфилзомиб (Кипролис)

11-25

Бортезомиб

2-5

Что необходимо предпринять до начала противоопухолевого лечения?

До того как станет понятно, что будет проводиться противоопухолевое потенциально кардиотоксичное лечение, необходимо провести оценку состояния сердечно-сосудистой системы пациента:

  • Оценить жалобы, анамнез, провести физикальное обследование с целью выявления пациентов с повышенным риском развития дисфункции миокарда;
  • Провести базовую оценку кардиального статуса.

При обращении к врачу необходимо сообщить, какие методы противоопухолевого лечения использовались ранее – как лекарственного, так и лучевого, в частности, проводилась ли лучевая терапия грудной клетки или средостения, также какие есть болезни миокарда, есть ли факторы риска, связанные с образом жизни и другие.

Факторы, повышающие риск дисфункции миокарда:

  • предшествующее кардиотоксичное противоопухолевое лечение (прием антрациклинов, лучевая терапия грудной клетки или средостения);
  • болезни миокарда (сердечная недостаточность, бессимптомная дисфункция левого желудочка (ЛЖ), доказанная ишемическая болезнь сердца (ИБС), т.е. перенесённые инфаркты, стенокардия, аортокоронарное шунтирование или чрескожная коронарная ангиопластика, ишемия миокарда, умеренная или тяжелая патология сердечных клапанов с гипертрофией ЛЖ или поражением ЛЖ, артериальная гипертензия с гипертрофией ЛЖ, гипертрофическая кардиомиопатия, дилатационная кардиомиопатия, рестриктивная кардиомиопатия, саркоидоз сердца с поражением миокарда, выраженные нарушения ритма, например, фибрилляция предсердий, желудочковые тахиаритмии);
  • факторы риска, связанные с образом жизни (курение, потребление алкоголя в больших количествах, ожирение, сидячий образ жизни);
  • демографические и другие факторы риска (возраст < 18 лет; > 50 лет для трастузумаба; > 65 лет для антрациклинов, семейный анамнез раннего сердечно-сосудистого заболевания (< 50 лет), артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия).

Что делать есть повышенный риск дисфункции миокарда?

  • Модифицируемые факторы риска, которые потенциально можно изменить, должны активно устраняться самим пациентом (курение, гиподинамия и др.) – надо меньше курить, больше двигаться, следить за своим весом, снизить прием алкоголя.
  • Если у вас высокий риск развития дисфункции миокарда, также необходимо обратиться к кардиологу для оценки необходимости начала медикаментозной терапии, а при подозрении на сахарный диабет – к эндокринологу.
  • Существенным моментом является исходная или базовая оценка функций сердца перед началом системного противоопухолевого лечения. Обращу внимание, что она должна проводиться обязательно до начала противоопухолевого лечения. В дальнейшем без серийных данных оценить динамику врачу будет затруднительно.

Базовая оценка кардиального статуса:

1. ЭКГ в 12 отведениях с расчетом интервала QTc.

2. Оценка систолической функции левого желудочка:

  • фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ),
  • глобальная продольная деформация (global longitudinal strain или GLS).

3. Оценка уровня биомаркеров (в качестве дополнения, особенно у пациентов с высоким риском развития дисфункции).

Методы оценки систолической функции левого желудочка:

  • измерение ФВ ЛЖ в 2D режиме по Simpson;
  • измерение ФВ ЛЖ в 3D режиме;
  • Измерение глобальной продольной деформации (global longitudinal strain или GLS);
  • магнитно-резонансная томография сердца (cardiovascular magnetic resonance или CMR);
  • радионуклидная равновесная вентрикулография (nuclear cardiac imaging или MUGA).

Методом выбора в оценке систолической функции миокарда является исследование фракций выброса левого желудочка при помощи эхокардиографии. Наилучшими являются измерения при помощи трехмерной эхокардиографии, а используемые иногда измерения в одномерном М-режиме по методу Тейхольца проводить нельзя, в связи с большим количеством неточностей и погрешностей. И при отсутствии трехмерной эхокардиографии исследование выполняется в двухмерном режиме по методу Симпсона.

Измерение ФВ ЛЖ в 2D режиме по Simpson


Измерение ФВ ЛЖ в 3D режиме

И разброс данных, получаемых при трехмерной эхокардиографии, даже у одного врача может составлять около 6%, а при двухмерной – около 10%.

Разница между измерениями в двухмерном и в трехмерном режимах может достигать 23%.

Стоит отметить, что положительной стороной исследования фракции с помощью эхокардиографии является ее доступность. Основные ее ограничения: от качества оборудования зависит качество изображения, имеет значение и опыт врача. Поэтому для серийной оценки фракции выброса левого желудочка необходимо использовать одно и то же оборудование, а измерения, желательно, чтобы выполнял один и тот же врач.

Измерение глобальной продольной деформации (global longitudinal strain или GLS)

Стоит отметить, что снижение фракции выброса левого желудочка – это достаточно позднее проявление кардиотоксичности, когда повлиять на ее исходы уже проблематично. Поэтому важной целью является ранняя диагностика доклинической дисфункции левого желудочка. И перспективным методом ранней диагностики кардиотоксичности является так называемая спекл-трекинговая эхокардиография, когда с помощью определенных программ исследуется так называемая глобальная продольная деформация миокарда. Относительное процентное снижение показателя, получаемого при измерении, более 15% от исхода считается патологическим и является признаком ранней доклинической дисфункции левого желудочка.

Магнитно-резонансная томография сердца (cardiovascular magnetic resonance или CMR)

Существенную роль в определении причин дисфункции левого желудочка может оказать и магнитно-резонансная томография сердца.

Обычно данный метод используется, если другие методики не информативны или чтобы подтвердить наличие дисфункции, если фракция выброса левого желудочка находится на нижней границе нормы.

Радионуклидная равновесная вентрикулография (nuclear cardiac imaging или MUGA)

Также для измерения систолической функции левого желудочка возможно применение радионуклидной равновесной вентрикулографии. Но стоит отметить, что существенным ограничением данного метода является излишняя лучевая нагрузка.

Оптимальный метод исследования сократительной функции сердца должен выбирать врач, исходя из сложившейся ситуации.

Биомаркеры

Исследование уровня сердечных биомаркеров может рассматриваться в качестве дополнения к исследованию фракций выброса левого желудочка для выявления доклинической дисфункции миокарда.

Биомаркеры:

  • высокочувствительный тропонин I или Т,
  • натрийуретический пептид (НУП),
  • N-концевой пропептид натриуретического гормона (NT-proBNP).

Исследование уровня высокочувствительного тропонина I является наиболее изученным. Также в настоящее время проводится исследование по использованию и применению других биомаркеров. Необходимо отметить, что до сих пор остается нерешенным вопрос о сроках лабораторного обследования после проведения противоопухолевого лечения, о референтных значениях тех или иных биомаркеров и дальнейшей тактики при получении определенных результатов. Единственное, что можно сказать: для увеличения сопоставимости результатов разумно использовать одни и те же анализы в период наблюдения.

Основные принципы наблюдения во время проведения противоопухолевой терапии:

  1. Серийность измерений. Тактика наблюдения основана на серийном измерении фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ). Снижение фракции выброса левого желудочка должно быть подтверждено повторно через 2-3 недели после исходного диагностического обследования, которое показало снижение.
  2. Важно использовать один и тот же метод диагностики, метод измерения ФВ ЛЖ (ЭхоКГ, МРТ или радионуклидную вентрикулографию), что и при базовом обследовании.
  3. При применении ЭхоКГ предпочтительно использовать показатели ФВ ЛЖ, полученные при ЗD-исследовании, а при отсутствии технической возможности — ФВ ЛЖ в 2D-режиме по методу Симпсона. Показатели ФВ ЛЖ, полученные при измерении в одномерном режиме (по Тейхольцу) использовать не рекомендуется.
  4. В процессе наблюдения желательно использовать одно и то же диагностическое оборудование (а при ЭхоКГ также еще и проводить измерения у одного и того же врача).
  5. Нижней границей нормы ФВ ЛЖ для пациентов, получающих противоопухолевую терапию, является значение в 50%. А диагностический критерий дисфункции – снижение ФВ ЛЖ на 10% и более от исходной величины (снижение должно быть меньше нижней границы нормы или 50%).
  6. При технической возможности использовать методы, позволяющие выявить раннюю субклиническую (доклиническую) дисфункцию миокарда и коррелирующие с последующим снижением ФВ ЛЖ (GLS или высокочувствительный тропонин I).
  7. При использовании GLS клинически значимым является снижение более чем на 15 % от исходной величины.

Что необходимо делать после старта химиотерапии?

Алгоритм мониторинга во время проведения противоопухолевой терапии:

Антрациклины

  • ФВ ЛЖ, GLS после окончания противоопухолевой терапии и через 1 год после окончания. После окончания химиотерапии необходимо выполнить эхокардиографию. Кроме того, эхокардиографию необходимо провести через 1 год, если в процессе лечения была выявлена дисфункция миокарда или лечение проводилось высокими дозами цитостатиками. Это важно, т.к. сердечная недостаточность может возникнуть через годы после окончания химиотерапии.
  • Если были высокие дозы (2300 мим2 доксорубицина или эквивалента) или пациенты, у которых развилась кардиотоксичность – то еще через 5 лет.
  • После начала противоопухолевого лечения антрациклинами рекомендуется исследовать уровень высокочувствительного тропонина I или Т (ВЧ-тропонин) в крови желательно в течение 72 часов после введения цитотстатиков. Исследование тропонина I проводится после каждого цикла.

Трастузумаб

Наблюдения во время таргетной терапии трастозумабом требуют исследования:

  • ФВ ЛЖ, GLS (т.е. эхокардиографию) каждые 3 месяца на фоне терапии;
  • ВЧ-тропонин I или Т после каждого цикла, после каждого введения.

Другие препараты

Существенным моментом является то, что для всех остальных препаратов периодичность мониторинга, к сожалению, не регламентирована. Поскольку четкого алгоритма нет, то периодичность мониторинга определяется клинической необходимостью и уровнем сердечно-сосудистого риска. При наличии повышенного риска на фоне лечения необходимо посещать кардиолога хотя бы 1 раз в 3 месяца.

Какие способы профилактики существуют?

Профилактика дисфункции миокарда может осуществляться путем реализации

онкологической или кардиологической стратегии.

Онкологические стратегии основаны на изменении режимов использования противоопухолевых препаратов, использовании липосомальных форм антрациклинов и применении дексразоксана.

Онкологические стратегии

  • снижение кумулятивной дозы антрациклинов;
  • длительные инфузии;
  • использование менее кардиотоксичных режимов противоопухолевой терапии (без антрациклинов), если имеются доказательства не меньшей их эффективности;
  • использование аналогов или липосомальных форм антрациклинов (Келикс);
  • применение дексразоксана;
  • ограничение одновременного назначения антрациклинов и трастузумаба.

Эти подходы реализует врач-онколог, только он может вносить изменения в противоопухолевую терапию.

Кардиологические стратегии

Кардиологические подходы к профилактике основаны на строгом контроле факторов риска. Это всецело зависит от самого пациента. Необходим отказ от курения, контроль за потреблением алкоголя, регулярные физические нагрузки, контроль за массой тела, правильное питание. Врач кардиолог при необходимости прибегает к назначению кардиопротективных лекарственных препаратов.

Мы будем говорить только о лекарственных препаратах, которые показали свою пользу в клинических исследованиях, т.е. их применение основано на имеющихся доказательствах их эффективности.

К основным группам кардиопротективных препаратов относятся:

— ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента — иАПФ (эналаприл, периндоприл);

— блокаторы рецепторов ангиотензина II – БРА (кандесартан, телмисартан);

— бета-адреноблокаторы – ББ (карведилол, небиволол);

— статины (симвастатин, аторвастатин, розувастатин) – при использовании антрациклинов;

— антагонисты альдостерона (верошпирон) – при использовании антрациклинов.

Назначение этих препаратов также должно проводиться врачом-кардиологом.

Что нужно учитывать при использовании антрациклинов?

Пациенты с высоким риском развития дисфункции миокарда, получающие любые дозы антрациклинов, и пациенты с низким риском развития дисфункции миокарда, получающие высокие дозы антрациклинов, должны принимать кардиопротективные препараты в сочетании с регулярными физическими нагрузками.

— Пациентам с высоким риском развития дисфункции миокарда, получающим любые дозы антрациклинов назначаются АПФ (или БРА), ББ, статины в оптимальных дозировках, регулярные аэробные физические нагрузки (3-5 раз в неделю не менее 20 мин.);

— Пациентам с низким риском развития дисфункции миокарда, получающим высокие дозы антрациклинов (>250 мпм2 доксорубицина или эквивалента) назначаются АПФ (или БРА), ББ, статины в оптимальных дозировках, регулярные аэробные физические нагрузки (35 раз в неделю не менее 20 мин.);

— Пациентам с низким риском развития дисфункции миокарда и низкими дозами антрациклинов назначается ББ (карведилол).

Также стоит отметить, что крупные рандомизированные контролируемые исследования о пользе медикаментозной профилактики при применении других потенциально кардиотоксичных противоопухолевых препаратов в настоящее время отсутствуют.

Лечебные стратегии

При развитии симптомной сердечной недостаточности, развитии клинических проявлений сердечной недостаточности (инспираторная одышка, снижение толерантности к физическим нагрузкам, отеки, сердцебиение) на фоне проведения противоопухолевого лечения необходимо:

— Обратиться за консультацией к кардиологу. Лечение должно проводиться согласно действующим рекомендациям по сердечной недостаточности. Важное прогностическое значение имеет максимально раннее начало терапии.

— После подтверждения диагноза проведение противоопухолевой терапии может быть приостановлено. Решение о приостановке противоопухолевой терапии всегда принимается коллегиально – онкологом и кардиологом. После чего назначается терапия согласно действующим рекомендациям по лечению сердечной недостаточности.

Дисфункция миокарда ЛЖ (без симптомов сердечной недостаточности), соответствующая критерию снижения ФВ ЛЖ >10% от исходной и ниже 50%

При развитии бессимптомной дисфункции миокарда, диагностированной на основании данных только инструментальных исследований, также необходимо обратиться к кардиологу. Врач может принять решение временно приостановить проведение противоопухолевой терапии.

Консультация кардиолога необходима для назначения иАПФ (или БРА), ББ для предупреждения дальнейшего ухудшения систолической функции ЛЖ или развития симптоматической сердечной недостаточности.

Так же проводится повторная оценка ФВ ЛЖ через 2-3 недели (оценка в динамике).

Вопрос о продолжении противоопухолевой терапии и дальнейшей тактике решается коллегиально после оценки рисков с учетом мнения онколога и кардиолога.

Существуют данные о пользе первичной профилактики развития дисфункции миокарда, если у пациента имеется бессимптомное повышение уровня тропонина I.

При повышении тропонина на фоне терапии антрациклинами применяется иАПФ (зналаприл).

Ишемическая болезнь сердца

Различные формы ишемической болезни сердца наравне с дисфункцией миокарда и сердечной недостаточностью также являются очень грозными и значимыми осложнениями системной противоопухолевой терапии.

Ишемическая болезнь сердца возникает в результате снижения кровотока по коронарным артериям, которые снабжают кровью сердечную мышцу, в результате чего наступает несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой кровью.

Наибольший риск возникновения различных форм ишемической болезни сердца имеется у больных, которые получают различные фторпиримидины препараты платины и ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов.

Патогенез, риск возникновения

Препарат Патофизиологические механизмы Риск ИБС и острого коронарного синдрома
Фторпиримидины (5-фторурацил, капецитабин, гемцитабин) Повреждение эндотелия

Вазоспазм
До 18% манифестирует развитием ишемии миокарда

До7-10% бессимптомная ишемии миокарда
Препараты платины (цисплатин) Прокоагулянтный статус

Артериальный тромбоз
20-летний абсолютный риск до 8% после тестикулярного рака

2 % риск артериального тромбоза
VEGF (бевацизумаб, сорафениб, сунитиниб) Прокоагулянтный статус

Артериальный тромбоз

Повреждение эндотелия
Риск артериальноготромбоза:

  • для бевацизумаба 3,8%,
  • для сорафениба 1,7%,
  • для сунитиниба 1,4%.

Как видно из таблицы, механизмы развития ишемии также различны.

Основные формы ишемии:

  • стенокардия напряжения,
  • безболевая ишемия миокарда,
  • нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда,
  • аритмии, провоцируемые различными формами ишемии.

Ишемическая болезнь сердца может протекать в виде стенокардии напряжения, которая характеризуется ангинозной загрудинной болью стабильной интенсивности; в виде безболевой ишемии миокарда, которая выявляется только с помощью инструментальных исследований; различных нарушений сердечного ритма или в виде неотложных состояний, требующих незамедлительного оказания медицинской помощи, таких как нестабильная стенокардия и острый инфаркт миокарда

Симптомы стенокардии

Что такое стенокардия? Это своеобразный болевой синдром, который возникает как защитная реакция организма на недостаток кислорода в миокарде.

Она имеет ряд отличительных симптомов:

  • давящая, жгучая боль за грудиной, возможно с иррадиацией в левую руку, спину, челюсть длительностью до 5 мин.;
  • провокация физической или эмоциональной нагрузкой;
  • купирование в покое и / или после приема нитроглицерина.

При наличии болей ангинозного характера, анамнестических указаний на наличие ИБС перед началом противоопухолевого лечения рекомендована консультация кардиолога.

Также как и в ситуации с дисфункцией миокарда и сердечной недостаточностью, необходимо выявить пациентов с повышенным риском ишемических осложнений.

Что необходимо обязательно сообщить врачу?

Наиболее значимо наличие имеют следующие факторы риска развития ишемии миокарда:

  • ишемическая болезнь сердца (стенокардия, безболевая ишемия, ИМ, коронарная реваскуляризация в анамнезе);
  • артериальная гипертензия;
  • сахарный диабет;
  • дислипидемия;
  • курение;
  • ожирение;
  • малоподвижный образ жизни;
  • семейный анамнез раннего развития ИБС;
  • нарушения мозгового кровообращения;
  • тромбоэмболия в анамнезе;
  • синдром Рейно в анамнезе;
  • сопутствующая или предшествующая лучевая терапия;
  • пожилой возраст.

До начала противоопухолевой терапии необходимо пройти обследование. Объем обследования определяется индивидуально врачом-кардиологом, исходя из клинической необходимости.

Диагностика до начала терапии:

  • сбор жалоб (выявление клинических симптомов стенокардии), анамнеза (сведения о наличии ИБС, АГ и других ССЗ и их факторов риска);
  • физикальное обследование;
  • ЭКГ в 12 отведениях;
  • ЭхоКГ;
  • нагрузочные пробы (велоэргометрия, тредмил-тест, стресс-эхокардио-графия), Холтеровское мониторирование ЭКГ для верификации ишемии – по показаниям;
  • коронароангиография, МСКТ коронарных артерий – по показаниям;
  • клинический анализ крови;
  • биохимический анализ крови с определением общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, холестерина липопротеидов высокой плотности, триглицеридов, глюкозы, трансаминаз, креатинкиназы, креатинина и расчетом клиренса креатинина и/или СКФ, калия, натрия.

В процессе проведения противоопухолевой терапии необходимо сообщать врачу о любых болевых ощущениях, дискомфорте в области грудной клетки для активного выявления ангинозного синдрома. Также необходим регулярный мониторинг ЭКГ, а при необходимости используются дополнительные методы диагностики.

Диагностика в процессе терапии:

  • выявление клинических симптомов стенокардии;
  • ЭКГ в 12 отведениях как минимум перед каждым циклом, а также на фоне терапии у больных с ИБС или при появлении клинических симптомов стенокардии для выявления признаков ишемии миокарда;
  • нагрузочные пробы, Холтеровское мониторирование для верификации ишемии (по показаниям);
  • коронароангиография, МСКТ коронарных артерий (по показаниям).

При появлении на фоне терапии болей ангинозного характера, усугублении ранее имевшихся симптомов стенокардии, выявлении ЭКГ-признаков безболевой ишемии миокарда необходима консультация кардиолога.

Профилактика развития ишемических осложнений

  • Изменение образа жизни, коррекция модифицируемых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.
  • Оптимизация медикаментозной терапии существующей сердечно-сосудистой патологии согласно действующим рекомендациям.
  • Необходимо избегать продолжительной и высокодозной терапии фторпиримидинами и другими противоопухолевыми препаратами, ассоциирующимися с риском ишемических осложнений у больных с высоким риском ишемических осложнений (имеющаяся ИБС) – т.е. модификация режима введения противоопухолевых препаратов.
  • Также возможно профилактическое назначение нитратов и антагонистов кальция, блокаторов кальциевых каналов.

Весь этот комплекс мероприятий также проводится совместно кардиологом и онкологом.

Что же необходимо делать, если во время противоопухолевой терапии развивается ишемия миокарда?

1) При развитии ишемии миокарда:

  • необходимо приостановить противоопухолевую терапию;
  • применять нитраты (нитроглицерин, изосорбида динитрат);
  • пройти консультацию кардиолога для обследования и коррекции терапии.

Возникновение неотложных состояний требует немедленного прекращение инфузий препарата и оказания неотложной помощи с последующей экстренной госпитализацией.

2) При развитии острого коронарного синдрома (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия):

  • При подозрении на острый коронарный синдром (интенсивная боль за грудиной продолжительностью более 20 мин., сопровождающаяся слабостью, одышкой, кашлем, сердцебиением, обмороком, характерными изменениями ЭКГ) требуется экстренная госпитализация в специализированное кардиологическое отделение.
  • оказать неотложную помощь (прием ацетилсалициловой кислоты 500 мг (разжевать), при продолжающемся болевом синдроме — нитроглицерин (сублингвально).

Возобновления противоопухолевой терапии в таких случаях следует избегать.

Аритмии

Известно, что пациенты с онкологическими заболеваниями могут страдать от широкого спектра нарушений сердечного ритма. Некоторые из них могут быть жизнеугрожающими и представлять реальную опасность, требуя принятия неотложных мер.

По различным данным, нарушения сердечного ритма и проводимости могут выявляться у 16 – 36 % онкологических больных, получающих специализированное лечение.

Спектр нарушений сердечного ритма и проводимости, а также перечень вызывающих их противоопухолевых препаратов достаточно широк.

Аритмии, возникающие при использовании противоопухолевых препаратов:

Вид аритмии Лекарственный препарат

Брадикардия

Капецитабин, цисплатин, циклофосфамид, доксорубицин, эпирубицин, 5-фторурацил, паклитаксел
Синусовая тахикардия Антрациклины

Антриовентрикулярная блокада Антрациклины, циклофосфамид, 5-фторурацил, таксаны
Нарушения проведения Антрациклины, цисплатин, 5-фторурацил, таксаны
Фибрилляция предсердий Алкилирующие агенты (цисплатин, циклофосфамид), антрациклины, антиметаболиты (капецитабин, 5-фторурацил), таксаны
Наджелудочковые тахикардии Алкилирующие агенты (цисплатин, циклофосфамид), антрациклины, антиметаболиты (капецитабин, 5-фторурацил, метотрексат), доксорубицин, паклитаксел
Желудочковая тахикардия/фибрилляция желудочков Алкилирующие атенты (цисплатин, циклофосфамид, ифосфамид), антиметаболиты (капецитабин, 5-фторурацил), доксорубицин, паклитаксел
Внезапная сердечная смерть Антрациклины (очень редко), 5-Фторурацил (возможно, относится к ишемии или коронарному спазму)

И существует оригинальная классификация нарушений сердечного ритма в зависимости от их потенциального риска для жизни.

К относительно безопасным аритмиям относят различные гемодинамически не значимые нарушения наджелудочковой экстрасистолии и тахикардию, желудочковую экстрасистолию и желудочковую тахикардию. А к потенциально опасным аритмиям относятся те же желудочковые нарушения ритма при наличии различных органических заболеваний сердца, а также мерцательную аритмию.

Классификация аритмий в зависимости от их потенциальной опасности и прогноза (по J.T. Bigger, 1984)

  1. Доброкачественные (или «безопасные») аритмии:
  • любая наджелудочковая экстрасистолия и пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, протекающие без нарушений гемодинамики независимо от наличия органического поражения сердца;
  • желудочковая экстрасистолия любых градаций, пароксизмальная неустойчивая желудочковая тахикардия (продолжительностью менее 30 секунд) без нарушений гемодинамики у больных без органического заболевания сердца.
  1. Потенциально «опасные» аритмии:
  • желудочковая экстрасистолия (более 10 в 1 час), пробежки неустойчивой желудочковой тахикардии (менее 30 секунд) при наличии органических заболеваний сердца, особенно при наличии систолической дисфункции ЛЖ;
  • фибрилляция и трепетание предсердий у больных с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта.
  1. «Жизнеугрожающие» аритмии:
  • устойчивая желудочковая тахикардия, в том числе и полиморфная с удлиненным интервалом QT (torsade de pointes или по типу «пируэт»);

  • фибрилляция желудочков (рассматривается как непосредственная причина внезапной сердечной смерти).

Эти состояния приводят к падению способности сердца нормально сокращаться и доставлять кровь к тканям.

И наиболее часто пусковым фактором таких «жизнеугрожающих» аритмий является удлинение интервала QT, который измеряется при электрокардиографии и характеризует процесс распространения электрических импульсов в миокарде.

Интервал QT суммарно отражает процессы деполяризации и реполяризации желудочков. Удлинение интервала QT на 50 мс связано с увеличением риска общей смертности, риска смертности от сердечно-сосудистых причин, риска смертности от расстройств коронарного кровообращения. Границы нормальных величин интервала QTc: мужчины > 450 мс; женщины > 460 мс.

Правила измерения интервала QT

Существуют определенные правила измерения данного интервала, которые больше, конечно, интересуют врачей.

  • Интервал QT измеряется в секундах или в миллисекундах и может изменяться (зависит от частоты сердечных сокращений и пола пациента), поэтому используется корригированная величина (корригированный интервал QT или QTc).
    • Расчет QTc производится по формулами:
    • формула Bazett (QTc = QT / RR) — при частоте сердечных сокращений (ЧСС) 60-100 уд/мин.
    • формула Fridericia (QTc = QT / 3 RR) — при ЧСС <60 и >100 уд/мин.
    • формула Framingham (QTc = QT + 0,154 x (1 — RR) или формула Hodges (QTc = QT + 1,75 (ЧСС- 60) — при высокой ЧСС (>90 уд/мин.)

Факторы риска удлинения интервала QT

Важно знать, что существуют модифицируемые факторы риска удлинения этого интервала, которые связаны часто с различными электролитными нарушениями и приемом некоторых лекарственных препаратов, а также немодифицируемые, т.е. неизменяемые факторы, перечень которых указан в таблице – на них тоже необходимо обращать внимание.

МОДИФИЦИРУЕМЫЕ НЕМОДИФИЦИРУЕМЫЕ
состояния, связанные с электролитными нарушениями: рвота; диарея; лечение петлевыми диуретиками; гипокалиемия ≤ 3,5 ммоль/л; гипомагниемия ≤1,6 мидл; гипокальциемия ≤ 8,5 мпдл; гипотиреоз; лекарственные средства, удлиняющие интервал QT: антиаритмические препараты; антибактериальные препараты; противогрибковые препараты; нейролептики; антидепрессанты; противорвотные препараты; антигистаминные препараты
  • случаи внезапной смерти в семье
  • (врожденный синдром удлиненного интервала QT);
  • необъяснимые обмороки в анамнезе;
  • базово удлиненный интервал ОТ;
  • женский пол;
  • пожилой или старческий возраст;
  • заболевания сердца;
  • перенесенный инфаркт миокарда;
  • почечная недостаточность;
  • печеночная недостаточность

Когда необходимо измерять интервал QT

Длину интервала QT и факторы риска его увеличения необходимо определить до начала терапии, контролировать в процессе и по окончании лечения.

Что надо знать пациентам?

При появлении симптомов, которые могут свидетельствовать о возможных осложнениях (нарушениях сердечного ритма):

  • обмороков,
  • предобморочных состояний,
  • головокружения,
  • учащенного сердцебиения;
  • «перебоев» в работе сердца
  • появления нерегулярности пульса при измерении артериального давления

необходимо срочно обратиться за медицинской помощью, поскольку эти симптомы могут указывать на резвившиеся нарушения сердечного ритма.

Алгоритм мониторинга во время терапии препаратами, удлиняющими интервал QT:

  • Частота мониторинга должна быть индивидуальной и зависит от состояния больного и инструкции к принимаемому лекарственному препарату.
  • В случае изменения дозы препарата рекомендуется дополнительное ЭКГ-исследование.
  • Если в ходе лечения отмечается удлинение интервала QTc> 500 мс (или удлинение QTc> 60 мс от исходного), лечение следует на время прервать, скорректировать электролитные отклонения и контролировать факторы риска удлинения интервала QT.

Все эти решения должен принимать врач. Либо врач-онколог по рекомендации врача-кардиолога, либо наоборот в случае, если нет возможности связаться с онкологом.

Возобновление терапии следует проводить с осторожностью уже уменьшенными дозами препарата противоопухолевого после нормализации этого интервала.

Повышение артериального давления

Повышение артериального давления также является достаточно частым патологическим состоянием у онкологических пациентов. 

Общие сведения:

  • Эссенциальная артериальная гипертензия (гипертоническая болезнь) является частым сопутствующим заболеванием у больных раком.
  • Вторичная (симптоматическая) артериальная гипертензия может быть обусловлена как самим онкологическим заболеванием (рак почки, метастазы в почки), так и противоопухолевой терапией.
  • Возникновение или дестабилизация ранее контролируемой артериальной гипертензии наиболее часто (у 11-45 % больных) наблюдается при применении ингибиторов VEGF (ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов: сунитиниб, сорафениб, бевацизумаб и др.)
  • Могут предрасполагать и другие виды противоопухолевой и сопутствующей терапии: алкилирующие средства (цисплатин, циклофосфамид), стероидные гормоны, НПВС, эритропоэтин.

Важно до начала противоопухолевой терапии выявить больных с высоким риском развития артериальной гипертензии, необходимо обратить внимание на следующие факторы.

Факторы риска повышения артериального давления на фоне анти-VEGF терапии:

  • АД ≥ 140 / 90 мм рт. ст. до начала терапии;
  • сахарный диабет;
  • сердечно-сосудистые заболевания (ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака, кровоизлияние в мозг в анамнезе, инфаркт миокарда, стенокардия, коронарная реваскуляризация, сердечная недостаточность, болезни периферических артерий);
  • субклиническое поражение органов-мишеней (гипертрофия миокарда левого желудочка; хроническая болезнь почек со снижением СКФ < 60 мл./мин./ 1.73м2, микроальбуминурия; утолщение комплекса интима-медиа сонных артерий > 0.9 мм, наличие атеросклеротических бляшек);
  • факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (курение, дислипидемия, ожирение, малоподвижный образ жизни).

Соответственно, перед началом противоопухолевой терапии необходимо провести рекомендованные исследования.

Что необходимо сделать до начала терапии ингибиторами VEGF?

  • Сбор анамнеза (наличие гипертонии и других сердечно-сосудистых заболеваний, семейный анамнез).
  • Физикальное обследование с измерением офисного АД.
  • Внеофисное измерение АД (суточное мониторирование АД, самоконтроль АД) при подозрении на «гипертонию белого халата».
  • ЭКГ.
  • ЭхокГ.
  • Биохимический анализ крови с определением креатинина и расчетом клиренса креатинина и/или СКФ, калия, натрия, липидного спектра, глюкозы.
  • Общий анализ мочи.
  • Тест на микроальбуминурию.
  • УЗИ почек, ультразвуковое дуплексное сканирование почечных артерий — по показаниям.

После начала терапии необходим прегулярный мониторинг артериального давления.

Мониторинг во время терапии ингибиторами VEGF:

  • Еженедельный мониторинг АД в течение первого цикла терапии.
  • После окончания первого цикла терапии, если АД остается на целевом уровне, офисное измерение или самоконтроль АД в домашних условиях каждые 2-3 недели во время лечения.

Пациенту с повышенным артериальным давлением необходима модификация образа жизни, а также консультация кардиолога.

Лечебная тактика:

  • Изменение образа жизни (изменение режима питания, ограничение употребления поваренной соли, увеличение физической активности, нормализация веса, отказ от курения).
  • Консультация кардиолога/терапевта для назначения/коррекции медикаментозной антигипертензивной терапии.

Конечная цель лечения – снижение краткосрочных рисков, связанных с опосредованными артериальной гипертензией заболеваниями наряду с сохранением эффективной противоопухолевой терапии посредством достижения и поддержания целевого уровня АД – менее 140 / 90 мм рт. ст. (и ниже – при наличии протеинурии).

Для лечения артериальной гипертензии, ассоциированной с противоопухолевой терапией, в качестве первой линии рекомендовано 4 группы антигипертензивных препаратов.

Препараты I линии для лечения артериальной гипертензии, индуцированной анти-VEGF терапией:

  • ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, фозиноприл и др.);
  • блокаторы рецепторов ангиотензина II (валсартан, лозартан, телмисартан и др.);
  • дигидропиридиновые антагонисты кальция (амлодипин, фелодипин);
  • бета-адреноблокаторы (предпочтительно небиволол, карведилол) – у пациентов с сердечной недостаточностью или риском развития дисфункции левого желудочка/сердечной недостаточности.

Их назначение должно проводиться также врачом-кардиологом или терапевтом.

Лечебная тактика при развитии неконтролируемой или осложненной артериальной гипертензии

При развитии неконтролируемой (АД> 180/110 мм рт.ст.) или осложненной артериальной гипертензии:

  • уменьшить дозы или приостановить противоопухолевую терапию (решение принимает только врач);
  • консультация кардиолога/терапевта для усиления антигипертензивной терапии;
  • возобновить прием противоопухолевой терапии как можно раньше при достаточном контроле над уровнем АД.

Сердечно-сосудистые осложнения иммунотерапии

Стоит отметить, что использование иммунотерапии в лечении рака значительно возросло в последние годы, и вместе с тем существуют определенные сердечно-сосудистые осложнения во время проведения иммунотерапии, которые требуют особого внимания.

Общие сведения

  • Возникают при использовании ингибиторов контрольных точек (immune checkpoint inhibitors) или ИКТ (ICIs), наиболее часто – анти-CTLA-4 (ипилимумаб), анти — PD-1 (ниволумаб, пембролизумаб).
  • В основе патогенеза лежит гиперактивация иммунной системы в ответ на введение препаратов и последующее аутоиммунное воспаление с лимфоцитарной инфильтрацией.
  • К основным формам относятся миокардит, перикардит, васкулит.
  • Наиболее часто встречается ИКТ-ассоциированный миокардит (до 2,4 %).
  • Риск возникновения миокардита увеличивается при комбинированной терапии ИКТ.
  • Миокардит в 81 % случаев возникает в первые 3 месяца от начала терапии.
  • В настоящий момент нет разработанных алгоритмов мониторинга и методик скрининга миокардита (доступные методы визуализации часто показывают нормальные результаты).

Вместе с тем, нерешенными остаются вопросы стратификации рисков, т.е. выделение больных с высоким риском развития иммуноопосредованных осложнений. Также сложным является вопрос раннего выявления данных осложнений.

И, несмотря на определенные сложности, перед началом иммунотерапии необходима также базовая оценка состояния сердца.

Базовые исследования, которые необходимо сделать до начала терапии ИКТ:

  • электрокардиография,
  • анализ крови на сывороточный высокочувствительный сердечный тропонин Т (hs-cTnT).

Своевременная и правильная диагностика миокардита представляет определенные сложности: жалобы и физикально выявленные симптомы часто неспецифичны, а традиционно используемые ЭКГ и эхоКГ могут показать нормальные результаты. Помощь может оказать повышение уровня тропонина, а подтверждением поражения миокарда будут служить данные МРТ, и все-таки окончательный диагноз может быть установлен только по результатам биопсии миокарда:

Диагностика ИКТ-ассоциированного миокардита:

  • Жалобы (неспецифичны и могут включать одышку; боль в груди, усталость, миалгию, сердцебиение, обморок, головокружение и др.)
  • Физикальное обследование (симптомы также неспецифичны и зависят от степени выраженности поражения миокарда: набухание шейных вен, отеки, ослабление I тона, ритм галопа, систолический шум на верхушке, застойные явления в легких).
  • Анализ крови на сывороточный высокочувствительный сердечный тропонин T (hs-cTnT) или мозговой натрийуретический пептид (BNP).
  • Электрокардиография (результаты часто неспецифичны).
  • Эхокардиография (оценка систолической функции).
  • МРТ сердца (для подтверждения поражения миокарда)
  • Эндомиокардиальная биопсия или ЭМБ (является золотым стандартом диагностики миокардита).

Лечебная тактика

Тактика лечения осложнений зависит от степени тяжести миокардита, которая разделена на 4 степени:

  • G1 — субклинический миокардит (диагноз установлен только на основании изменения базовых тестов — ЭКГ, тропонин). Специализированного лечения не требуется.
  • G2, G3 — симптомные, но клинически стабильные формы (симптомы легко выражены) + легкое или среднее изменение показателей базовых тестов. Госпитализация в кардиологический стационар. Начать лечение глюкокортикостероидами (ГКС)1-2 мг / кг преднизолона или метилпреднизолона + симптоматическое лечение (сердечной недостаточности, нарушений ритма или проводимости) согласно действующим рекомендациям.
  • G4 — тяжелые формы, требуют более агрессивных иммуносупрессивных схем, таких как 1-2 мг/кг преднизолона + микофенолат, антитимоцитарный глобулин или инфликсимаб. Обязательна неотложная госпитализация. Часто требуется интенсивная кардиотропная терапия.

Прогноз для тяжелого миокардита часто бывает неблагоприятный. Вот почему важно останавливать терапию ИКТ уже на уровне G1 из-за высокой смертности от ИКТ-ассоциированного миокардита.

Список литературы:

  1. Стуков А.Н., Бланк М.А. , Семиглазова Т.Ю. и др. Фармакотерапия опухолей (Посвящается памяти Михаила Лазаревича Гершановича). Под ред. А.Н. Стукова, М.А. Бланка, Т.Ю. Семиглазовой, А.М. Беляева. СПб: Вопросы онкологии, 2017. С. 238–69. [Stukov A.N., Blanc M.A., Semiglazova T.Y. et al. Pharmacotherapy of tumors (Dedicated to the memory of Mikhail Lazarevich of Gershanovich). Eds. A.N. Stukov, M.A. Blanc, T.Y. Semiglazova, A.M. Belyaev. SPb: Voprosy onkologii, 2017. Р. 238–69. (In Russ.)].
  2. Siegel R., DeSantis C., Virgo K. et al. Cancer treatment and ship statistics, survi-vor 2012. CA Cancer J Clin 2012;62(4):220–41. DOI: 10.3322/caac.21149. PMID: 22700443. PMID: 23485231.
  3. Овчинников А.Г., Скоробогатова А.В., Семиглазова Т.Ю., Козявин Н.А. и др. Кардиотоксическое действие трастузумаба: механизмы развития, диагностика, лечение. Вопросы онкологии 2016;6: 719–31. [Ovchinnikov A.G., Skorobogatova A.V., Semiglazova T.U., Kozyavin N.A. et al. Cardiotoxicity trastuzumab: mechanisms of development, diagnosis, treatment. Voprosy onkologii = Problems in Oncology 2016;6:719–31. (In Russ.)].
  4. Armstrong G.T., Oeffinger K.C., Chen Y. et al. Modifiable risk factors and major cardiac events among adult survivors of childhood cancer. J Clin Oncol 2013;31:3673–80. DOI: 10.1200/JCO.2013.49.3205. PMID: 24002505.
  5. Zamorano J. L., Lancellotti P., Rodriguez Munoz D. et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2016;37:2768–801. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw211. PMID: 27567406.
  6. Riccio G., Coppola C., Piscopo G. et al. Trastuzumab and target-therapy side effects: Is still valid to differentiate anthracycline Type I from Type II cardiomyopathies? Hum Vaccin Immunother 2016;12:1124–31. DOI: 10.1080/21645515. 2015.1125056. PMID: 26836985.
  7. Swain S.M., Whaley F.S., Ewer M.S. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer 2003;97:2869–79. DOI: 10.1002/cncr.11407. PMID: 12767102.
  8. Mantarro S., Rossi M., Bonifazi M. et al. Risk of severe cardiotoxicity following treatment with trastuzumab: a meta-analysis of randomized and cohort studies of 29,000 women with breast cancer. Intern Emerg Med 2016;11:123. DOI: 10.1007/ s11739-015-1362-x. PMID: 26712595.
  9. Lancellotti P., Galderisi M., Donal E. et al. Protocol update and preliminary results of EACVI/HFA Cardiac Oncology Toxicity (COT) Registry of the European Society of Cardiology. ESC Heart Failure 2017;4:312–8. DOI: 10.1002/ehf2.12162. PMID: 28772051.
  10. Chow E.J., Chen Y., Kremer L.C. et al. Individual prediction of heart failure among childhood cancer survivors. J Clin Oncol 2015;33:394–402. DOI: 10.1200/ JCO.2014.56.1373. PMID: 25287823.
  11. Ezaz G., Long J.B., Gross C.P. et al. Risk prediction model for heart failure and cardiomyopathy after adjuvant trastuzumab therapy for breast cancer. J Am Heart Assoc 2014;3:e000472. DOI: 10.1161/ JAHA.113.000472. PMID: 24584736.
  12. Thavendiranathan P., Grant A.D., Negishi T. et al. Reproducibility of echocardiographic techniques for sequential assessment of left ventricular ejection fraction and volumes: application to patients undergoing cancer chemotherapy. J Am Coll Cardiol 2013;61:77–84. DOI: 10.1016/j. jacc.2012.09.035. PMID: 23199515.
  13. Lang R.M., Badano L.P., Mor-Avi V. et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr 2015;28:1–39. DOI: 10.1016/j.echo.2014.10.003. PMID: 25559473.
  14. Plana J.C., Galderisi M., Barac A. et al. Expert consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy: a report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2014;15:1063–93. DOI: 10.1093/ ehjci/jeu192. PMID: 25239940.
  15. Cardinale D., Colombo A., Lamantia G. et al. Anthracycline-induced cardiomyopathy: clinical relevance and response to pharmacologic therapy. J Am Coll Cardiol 2010;55:213–20. DOI: 10.1016/j.jacc.2009.03.095. PMID: 20117401.

Противоопухолевая терапия: как защитить сердечно-сосудистую систему

Авторская публикация:

Заведующий Консультативно-диагностическим центром ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, врач-онколог, кардиолог, терапевт

Что вам необходимо сделать

  1. Если вы хотите узнать побольше о бесплатных возможностях ФБГУ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава России, получить очную или заочную консультацию по диагностике и лечению, записаться на приём, ознакомьтесь с информацией на официальном сайте.
  2. Если вы хотите общаться с нами через социальные сети, обратите внимание на аккаунты в ВКонтакте, Instagram, Facebook, YouTube и Одноклассники.
  3. Если вам понравилась статья и вы хотите поделиться ею, это легко можно сделать через социальные кнопки:
Поделиться
Отправить

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *