Врач-клинический фармаколог НМИЦ им. Н.Н. Петрова: «Возможно, к 2050 году нам будет нечем лечить инфекции»

‒ Анна Павловна, если говорить простым языком, что такое антибиотики?

– Антибиотики – это препараты, действующие на бактерии. Это вещества, избирательно угнетающие жизнедеятельность микроорганизмов. Они могут действовать на бактерии, вирусы, паразитов и простейших. Их открыли 100 лет назад. Александр Флеминг, британский микробиолог, впервые выделил пенициллин из плесневых грибов Penicillium notatum – исторически это первый антибиотик, который обнаружил человек. Пенициллин был открыт случайно в 1920-е годы. По невнимательности учёного споры плесневого грибка попали из внешней среды в культуру бактерий на чашке Петри и оказали губительное для микробов действие. Так люди поняли, что бороться с болезнями можно с помощью грибков, научились выделять из них активное вещество и производить антибиотики.

‒ Когда врачи столкнулись с проблемой резистентности?

‒ Практически сразу, когда антибиотики стали назначать большому количеству людей. Это произошло в 1940-х годах. Пенициллин и стрептомицин очень активно применялись во время Второй мировой войны при военно-полевой хирургии и не только, и эти препараты спасли огромное количество жизней. Но, к сожалению, врачи обнаружили, что с течением времени у пациентов развивается резистентность, т.е. устойчивость – бактерии больше не поддавались лечению с помощью известных тогда антибиотиков. Резистентность – это естественная реакция микроорганизма на внешний фактор. Она связана с тем, что бактерии и грибки сосуществуют вместе в природе, и ещё до открытия пенициллина у бактерий были гены устойчивости к грибкам, а именно из них сейчас делают антибиотики. Проблема заключается в том, что раньше процесс возникновения резистентности бактерий к антибиотикам мог занимать 10-20 лет, а сейчас уже 1-3 года! Бактерии научились быстрее приспосабливаться к изменяющимся условиям.

‒ Как бактерии приобретают резистентность к антибиотикам?

‒ Существует несколько механизмов. Первый – бактерия активно выводит антибиотик из клетки, это называется эффлюкс. Второй – бактерия модифицирует мишень, на которую должен воздействовать антибиотик. Препарат действует на определенный участок ДНК бактерии, а она его видоизменяет, и антибиотику не на что воздействовать. Третий –между бактериями может происходить межвидовая передача генов резистентности к различным классам антибиотиков посредством плазмид – небольших молекул ДНК, физически обособленных от хромосом и способных к автономному воспроизведению своих копий. То есть бактерия одного вида обменивается с бактерией другого вида генами резистентности, и таким образом они защищают друг друга. Например, при этом механизме антибиотики, имеющие в своей структуре бета-лактамное кольцо –пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы – разрушаются ферментами бета-лактамазами, вырабатываемыми некоторыми бактериями. Ученые стремятся преодолеть этот механизм, используя комбинацию антибиотика с ингибитором этого фермента – клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам и другие. Но к этому бактерии тоже приспосабливаются, разрушая этот ингибитор. Тогда ученые изобретают новые ингибиторы. Это бесконечное противостояние. К другим видам антибиотиков тоже есть аналогичные механизмы устойчивости.

Также нужно учитывать, что бактерии и грибы существуют в организме не отдельными колониями, а в форме «сообществ» ‒ биопленок. Антибиотики часто в них не могут проникнуть, либо требуется очень большая доза препарата, чаще всего непереносимая человеком из-за токсичности. Это четвертый механизм. Еще один вариант защиты – пятый – это модификация бактерией своей оболочки. При этом антибиотик не может проникнуть внутрь бактерии и разрушить ее.

Эти механизмы могут сочетаться друг с другом, а также возможны и более сложные варианты.

Любой антибиотик, а также дезинфицирующее средство не уничтожают 100% бактерий. В случае дезинфекции – это 99,9% микробов. А антибиотик снижает количество бактерий в организме человека до такого уровня, что человек уже сам может справиться с инфекцией. Но остается небольшая доля непогибших, уже не вызывающих инфекцию, они могут некоторое время существовать в кишечнике человека вместе с нормальной флорой. Выжившие микробы размножаются, но уже с выработанной резистентностью к антибиотику или дезсредству, которые применялись.

‒ Есть ли способы борьбы с резистентностью?

– Да. Первый – медицинское сообщество локально или глобально рекомендует исключить тот или иной класс антибиотиков из протоколов лечения. Благодаря этой мере в популяции людей будет постепенно возвращаться чувствительность к данным типам антибиотиков. Второй – применение антибиотиков строго по показаниям, т.к. антибиотик воздействует и на нормальную микрофлору тоже. При этом микробы начинают формировать гены резистентности и могут передавать их друг другу и патогенным бактериям тоже. Третий – собирать локальные микробиологические данные по учреждению, городу, стране о возбудителях инфекции. С учетом антибиотикограммы необходимо составить протоколы, т.е. инструкции лечения для каждой конкретной инфекции. Такие протоколы должны быть пересмотрены каждые 6-12 месяцев.

Четвертый – с учетом механизмов резистентности изобретать новые лекарства или изучать старые. В НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова применяются первые три способа.

‒ Почему постепенно приобретается резистентность к антибиотикам?

– Во-первых, люди бесконтрольно принимают препараты. В Европе и США приобрести в аптеке антибиотик без рецепта нельзя – и это правильно. В этом случае человек не занимается самолечением, а обращается к врачу за квалифицированной помощью. Иногда антибиотик может быть не нужен. Во-вторых, антибиотики используют в животноводстве для профилактики инфекций, причем часто – резервные для человека препараты. С пищей мы употребляем остаточное количество этих антибиотиков, и это также способствует выработке резистентности. Плюс выжившие штаммы бактерий животных также существуют в окружающей среде, и у них уже есть гены резистентности к применяемым у человека антибиотикам. В-третьих, внутри больниц могут существовать резистентные микроорганизмы. Это неизбежно возникает в ходе лечения инфекций. Для предотвращения этого регулярно проводится текущая и генеральная дезинфекции. Обрабатываются все поверхности и инструменты специальным дезинфицирующим раствором. Наш штатный эпидемиолог в НМИЦ регулярно проверяет дезрастворы на чувствительность к антибиотикам на разных поверхностях и при необходимости заменяет одни растворы другими.

‒ Что такое резервные и нерезервные антибиотики?

– Есть несколько групп препаратов. Если инфекция первичная и не очень тяжелая, внебольничная или возникшая на раннем этапе нахождении в стационаре, то в качестве стартовой терапии применяются несколько групп антибиотиков: пенициллины, макролиды, цефалоспорины. Чаще всего они существуют в таблетированной форме и могут применяться амбулаторно. Это нерезервные антибиотики. Если у пациента развивается тяжелая инфекция, присоединяется еще один вид бактерий или пациент уже длительно находится в стационаре, то уже применяются антибиотики других групп — карбапенемы, ванкомициин и др. Их можно получить чаще всего только путем внутривенных или внутримышечных инъекций. Именно эти препараты называют резервными. Иногда в случае развития инфекции, вызванной крайне устойчивыми бактериями, принимается решение о назначении комбинации двух и более различных антибиотиков с учетом данных антибиотикограммы. Хотя деление на резервные и нерезервные антибиотики сейчас уже условное.

‒ Как врачи определяют, восприимчивы ли бактерии в организме конкретного человека к тому или иному виду антибиотиков?

‒ Когда у человека возникает инфекционное заболевание, ему выполняют посев на микрофлору из очага инфекции. Например, при инфекции мочевыводящих путей для анализа берется моча, при пневмонии – мокрота. Биологический материал поступает в лабораторию и засевается на чашку Петри. Выросшие колонии рассевают на панели и при помощи специального аппарата и компьютера узнают, какой именно микроорганизм вызвал заболевание — грамположительный или грамотрицательный. От этого зависит, какой антибиотик будет назначен. С помощью компьютера врач-бактериолог составляет антибиотикограмму – таблицу чувствительности конкретной выделенной бактерии к различным видам антибиотиков и выдает ответ на отделение или доктору. По результатам антибиотикограммы лечащий врач принимает решение о назначении антибиотика или корректирует ранее назначенный антибиотик, например, отменяет или комбинирует с другим.

‒ Что такое грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы?

‒ Это два разных вида бактерий, которые отличаются по форме и свойствам. Одни могут быть шарообразной формы – кокки, а другие – в форме палочек. Их разделяют с помощью окраски биоматериала по методу Ганса Грамма или более современными методами с помощью специальных аппаратов и компьютера. Эти бактерии могут вызывать различные инфекции – мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, а также пневмонии и др. В зависимости от типа бактерий назначается определенный вид антибиотика. В разных частях земного шара инфекции могут вызываться разными микроорганизмами. В США острой проблемой являются резистентные грамположительные кокки, а грамотрицательные палочки у них не такие устойчивые, как у нас. А в России и Индии основная проблема – грамотрицательные резистентные палочки, для лечения которых применяются различные комбинации антибиотиков. Врач, когда собирает анамнез пациента, может поинтересоваться, посещал ли человек те или иные страны, чтобы оценить – может ли человек быть переносчиком тех или иных бактерий, свойственных конкретному региону. В настоящий момент идет разработка новых антибиотиков, действующих на такие устойчивые грамотрицательные бактерии, но это очень долгий процесс и исследований не так много.

‒ К чему же приведет человечество резистентность к антибиотикам? В скором времени мы исчерпаем все возможности?

‒ Если срочно не начнется изобретение новых препаратов и люди не перестанут бесконтрольно принимать антибиотики самостоятельно, то, возможно, к 2050 году нам будет нечем лечить инфекции. Это мировая проблема. Трудности с лечением инфекций уже возникают. Конечно, ученые открывают и изобретают новые антибиотики. Но, во-первых, это происходит в основном в США и Европе, где распространены резистентные грамположительные кокки, то есть изобретаемые препараты воздействуют именно на эту группу бактерий. Проблема резистентных грамотрицательных бактерий в этих странах не стоит так остро, как в России и в Индии. А во-вторых, только 10% от всех новых препаратов доходят до конечного потребителя – пациента. Это связано с длительностью клинических исследований. Изобретение и тестирование препарата занимает 10-15 лет и больше. В первой фазе клинического исследования на здоровых добровольцах оценивается безопасность применяемого препарата и определяется приемлемая доза для лечения. Во второй фазе – тестирование на пациентах для оценки эффективности препарата и нежелательных явлений, в третьей – выявление реальной эффективности в сравнении с другими лекарствами или плацебо. Отмечу, что у онкологических пациентов сравнение проводится только с другими противоопухолевыми препаратами. Четвертая фаза – это постмаркетинговые исследования, т.е. после выхода препарата на рынок при повсеместном использовании. При этом могут выявиться нежелательные явления, не обнаруженные в ходе первой, второй и третьей фазах клинических исследований. Бывают случаи, когда препарат вовсе отзывается с рынка, поскольку уже после выпуска обнаруживаются новые побочные эффекты, опасные для жизни. Препарат талидомид был отозван, он назначался беременным женщинам в качестве седативного снотворного средства. Однако на четвертой фазе исследования выяснилось, что он вызывает тяжелейшие пороки развития у новорожденных.

‒ В период сезонного гриппа и ОРВИ многие прибегают к самолечению. Почему бесконтрольный прием препаратов опасен?

‒ Для начала поговорим о вирусных инфекциях. Акцентирую внимание, что возбудители ОРВИ и гриппа – вирусы, а возбудители ОРЗ – это бактерии. Это два разных вида микроорганизмов, которые могут вызвать инфекцию дыхательных путей и при их лечении должны применяться два абсолютно разных класса препаратов – противовирусные и антибиотики соответственно. При инфекции, вызванной вирусом гриппа, часто применяется препарат осельтамивир, однако он уменьшает симптоматику гриппа примерно на сутки. Он эффективен только при гриппе в первые 40 часов от начала инфекции. Сейчас популярны так называемые «противовирусные» препараты с такими активными веществами, как умифеновир, тилорон и другие «иммуномодуляторы». А также гомеопатические лекарства. Эти лекарства принимать не стоит, поскольку на данный момент у них не существует достаточной доказательной научной базы. И по поводу них не проводились двойные слепые рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования – это наивысший уровень доказательности препарата. Информация об этом опубликована на сайте PubMed, где есть данные о проводимых клинических исследованиях. На сайте FDA можно ознакомиться с действующим веществом препарата. Если вы его там не нашли, то, скорее всего, препарат с низкой доказательной базой. Противовирусные препараты с доказанной эффективностью активны против вирусов герпеса, ВИЧ, гепатитов В и С и РС-вируса. Их назначает врач-инфекционист на длительный срок под контролем анализов. Если говорить об антибиотиках, то есть такие пациенты, которые при первых признаках инфекции дыхательных путей – насморка, боли в горле и температуре – занимаются самолечением и без назначения врача пьют антибиотик, нередко один и тот же, ведь «мне же всегда помогает!» При этом люди могут пить антибиотик от одного до трех дней, не соблюдая кратность приема, и отменять его при первом улучшении своего самочувствия. Этого делать ни в коем случае нельзя. Антибиотики воздействуют и на нормальную микрофлору, при этом микробы приобретают резистентность. Об этом мы разговаривали ранее. Так что же делать? Антибиотик и любой другой препарат должен назначать врач. Он расскажет, как правильно принимать препарат – дозу, кратность приема и его длительность, когда принимать: до еды, во время или после. Кислотность желудка в эти моменты разная, и она может влиять на усвояемость препарата. И также нужно учесть взаимодействие антибиотика с другими препаратами, принимаемыми пациентом. Очень важно выдерживать интервал приема и применять антибиотик курсом, который может длиться от 5 до 14 дней. Для достижения эффективности антибиотика должна быть достигнута определенная постоянная терапевтическая концентрация препарата в организме в течение периода приема. Каждый прием препарата поддерживает концентрацию на необходимом уровне, что способствует гибели бактерий. Некоторые антибиотики выводятся из организма быстрее, поэтому их нужно принимать 2-3 раза в день. Если принимать в нужной дозе, но не с той кратностью, бактерия может выработать резистентность и в следующий раз этот антибиотик не сработает.

‒ Какие есть особенности приема антибиотиков у онкологических пациентов?

– Онкологические пациенты больше других подвержены возникновению инфекций. У них снижен иммунитет и, как следствие, сопротивляемость организма к развитию инфекции. Также снижению иммунитета способствует специализированное онкологическое лечение: проведение химиотерапии, обширные хирургические операции, лучевая терапия. Онкологическим пациентам нужно очень осторожно относиться к приему антибиотиков и делать это только строго по назначению врача. Находясь на лечении, сразу же сообщать о любом ухудшении своего состояния: ОРВИ, повышение температуры или воспаление в области проведенной операции и др.

‒ Расскажите подробнее о химиотерапии и инфекциях.

‒ Во время проведения химиотерапии у пациента сильно снижается иммунитет. Например, при лимфомах проводится высокодозная химиотерапия, при которой у человека падает уровень лейкоцитов и нейтрофилов в крови. А именно они отвечают за сопротивляемость инфекции. Часто побочным действием химиотерапии становится нейтропения – снижение в крови уровня нейтрофилов. И в том и в другом случае нулевое значение лейкоцитов и нейтрофилов приводит к легкому возникновению инфекций. Чтобы противодействовать этому, врачи применяют стимулятор лейкоцитопоэза. Этот препарат регулирует выработку нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Однако может возникнуть такое состояние, как фебрильная нейтропения – повышение температуры и развитие инфекции. Если это произошло, нужно немедленно позвонить лечащему врачу, потому что может развиться летальный исход. Специалист назначит проведение анализов и прием антибиотиков.

‒ А как связаны операционные вмешательства и инфекции? Ведь операции проводятся в стерильных условиях.

‒ Проблема в том, что у любой, даже у идеальной операции, есть риск инфекционных осложнений – примерно 10%. Это не зависит от мастерства хирурга и надлежащих соблюдений условий асептики и антисептики – уход за раной и обработка поверхностей в больнице. Это может быть связано с состоянием самого пациента — снижен иммунитет и высокая восприимчивость к инфекции. Перед подачей на операционный стол и разрезом мягких тканей проводится обработка операционного поля, а также однократное введение антибиотика. Так называемая антибиотикопрофилактика. Зачем это нужно? На коже человека в норме живут микроорганизмы, а именно: грамположительные кокки, а также иногда грамотрицательные бактерии, которые при разрезе могут попасть в рану и кровь и вызвать инфекцию. Обработка операционного поля и введение антибиотика предотвращают развитие инфекции. Иногда бывают ситуации, когда риск погибнуть от инфекции становится выше, чем от онкологического заболевания. Тогда это требует врачебного консилиума, чтобы взвесить соотношение «риск-польза» для больного. При этом может меняться план лечения – проведение операции, химиотерапии, лучевой терапии. Специализированное лечение может быть отложено до стабилизации состояния больного или отменено совсем. Если инфекция развивается после проведенного специализированного лечения, то каждый больной обсуждается, антибиотик назначается с учетом всех факторов: получение антибиотиков ранее, вид инфекции, тип отделения, какое вмешательство было проведено и т.д. Нужно помнить, что мы лечим не болезнь, а больного. И самое важное – не навредить. В нашем Центре антибиотики назначаются под контролем врача-клинического фармаколога, чтобы учесть все факторы риска. Мы составили локальные протоколы для каждого отделения и регулярно их пересматриваем. Я очень рада, что в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова существует мультидисциплинарная команда врачей. Вместе мы находим выход даже из самых сложных ситуаций.