Лейкозы у детей: симптомы, диагностика, лечение

Лейкозы относятся к большой группе злокачественных новообразований системы крови под названием «гемобластозы». Лейкоз (от греческого слова «leukos» — белый) —  злокачественная опухоль, возникающая из ранних незрелых кроветворных клеток костного мозга и метастазирующая из костного мозга в кровь, лимфатические узлы, печень, селезенку, головной мозг, спинной мозг и другие органы и ткани.

Все лейкозы можно разделить на острые лимфобластые, острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) и хронический миелолейкоз.

Острый лимфобластный лейкоз

Более 80% всех лейкозов у детей составляет острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ). Причиной его развития является химерный ген TEL/AML, формирование которого происходит внутриутробно, возможно, в результате спонтанных ошибок в процессе репликации и репарации ДНК. Накопление генетических аномалий в опухолевом клоне ведет к блоку нормальной клеточной дифференцировки и нарушениям в процессе пролиферации и апоптоза.

В соответствии с франко-американо-британской (FAB) классификацией выделяют три морфологических варианта: L1, L2, L3.

Клинические симптомы ОЛЛ обусловлены степенью инфильтрации костного мозга лимфобластами, а также наличием экстрамедуллярного распространения процесса. Нередко отмечаются общие симптомы опухолевой интоксикации, а именно, повышение температуры тела, снижение аппетита, слабость, вялость. В течение процесса выделяют несколько периодов: начальный, развернутый, период ремиссии.

Развернутый период характеризуется бурным началом, многообразием клинических симптомов. К симптомам общей интоксикации присоединяются костные боли вследствие лейкозной инфильтрацией костной ткани (чаще поражаются диафизы длинных трубчатых костей), артралгии, вызванные лейкемической инфильтрацией суставов. Кожные покровы и слизистые становятся бледными. К сожалению, нередко на них появляются кровоизлияния, обусловленные геморрагическим синдромом, а также кровотечения (носовые, желудочно-кишечные, почечные). Увеличение периферических лимфатических узлов (шейно-надключичных, подмышечных, паховых) является одним из основных симптомов заболевания. Практически у всех пациентов отмечается обусловленное пролиферацией лейкозных клеток увеличение печени и селезенки. В некоторых случаях у пациентов поражение кожи и слизистых оболочек проявляется в виде лейкемидов, некроза, гингивита и стоматита.

Таким образом, можно выделить несколько симптомокомплексов, характерных для ОЛЛ:

• гиперпластический – лимфоаденопатия, боли в костях, тяжесть и боли в левом и правом подреберьях, гепатоспленомегалия;
• анемический – головокружение, мерцание мушек перед глазами, одышка при физической нагрузке, сердцебиение, шум в голове и ушах;
• геморрагический – кожные геморрагии, кровоточивость десен, носовые кровотечения;
• интоксикационный – повышение температуры тела, слабость, отсутствие аппетита, оссалгии;
• синдром инфекционных осложнений – присоединение тяжелых пневмоний.

При диагностике оцениваются морфологические особенности бластов костного мозга и периферической крови. Помимо обнаружения опухолевых клеток лимфоидной линии кроветворения при окраске по Романовскому – Гимзе, проводятся следующие методы исследования:

• цитохимические – позволяют отнести бласты к лимфоидному или миелоидному ростку (тест на миелопероксидазу, фосфолипиды, гликоген), отдельным клеточным линиям;
• иммунофенотипические – определяют иммунные маркеры клеток (CD);
• цитогенетические – определяют аномалии кариотипа и хромосомные аберрации (делеции, транслокации, инверсии и др.);
• молекулярно-биологические – позволяют установить количество клеток с определенной аберрацией во всей массе костного мозга.

Для подтверждения диагноза ОЛЛ необходимо комплексное обследование, в котором ведущая роль отводится морфологическому методу.

В настоящее время используются программы лечения BFM (БФМ: Берлин-Франкфурт-Мюнстер) и МВ (МБ: Москва-Берлин).

Все лечение можно разделить на базисное и сопроводительное. Базисная терапия представляет собой системную и локальную химиотерапию и, при необходимости, лучевую терапию. Сопроводительное лечение обязательно назначается для профилактики инфекционных осложнений и коррекции постцитостатических реакций. Выделяют следующие этапы в лечении злокачественных процессов: индукция ремиссии, консолидация ремиссии (как правило, несколько фаз), поддерживающее лечение.

Острый миелоидный лейкоз

Острый миелоидный лейкоз составляет 15% всех острых лейкозов у детей. Существующая FAB-классификация (Франко-Американо-Британская) позволяет разделить ОМЛ на следующие варианты:

• M0 (минимально дифференцированный ОМЛ), который характеризуется бластными клетками средних размеров с округлым ядром, отсутствием зернистости и палочек Ауэра в цитоплазме;
• М1 (ОМЛ без созревания), при котором менее 90% неэритроидных клеток представлены бластными клетками с преобладающей мезогенераций с округлыми ядрами и высоким ядерно-цитоплазматическим отношением;
• М2 (ОМЛ с созреванием), характеризующийся бластными клетками средних размеров с высоким и умеренным ядерно-цитоплазматическим отношением (20 – 90% всех неэритроидных клеток), в их цитоплазме выражено наличие азурофильной зернистости и палочек Ауэра;
• М2 баз (базально-клеточный), бластные клетки характеризуются наличием базофильной зернистости, составляет не более 0,5% острых нелимфобластных лейкозов;
• М3 (промиелоцитарный) вариант характеризуется бластными клетками крупных размеров с ядрами неправильной формы, отмечается крупная зернистость и палочки Ауэра в цитоплазме;
• М3v (гипогранулярный) с отсутствием зернистости;
• М4 (миеломонобластный): бластные клетки с ядрами округлой и неправильной формы, низким и умеренным ядерно-цитоплазматическим отношением, некоторые бластные клетки могут содержать зернистость, палочки Ауэра;
• М5а (монобластный без созревания), при котором монобласты составляют свыше 80% моноцитоидных клеток, бластные клетки крупных размеров с ядрами бобовидной или лопастной формы, в части из них просматривается зернистость, палочки Ауэра при этом не выявляются;
• М5b (монобластный с созреванием): монобласты составляют менее 80% моноцитоидных клеток, крупные с ядрами моноцитоидной формы, цитоплазмой без зернистости, палочки Ауэра не выявляются;
• М6 (эритромиелоз): более 50% бластом в костном мозге представлены эритробластами;
• М7 (мегакариобластный) лейкоз, при котором бластные клетки полиморфны, с отростчатой базофильной цитоплазмой, какие-либо специфические морфоцитохимические признаки отсутствуют.

Схема гемопоэза с клетками предшественниками острого миелоидного лейкоза

Клиническая картина ОМЛ также складывается из анемического, геморрагического и токсического синдромов, которые являются следствием снижения продукции эритроцитов, тромбоцитов и гранулоцитов.

У 50% пациентов отмечается увеличение размеров печени (гепатомегалия) и селезенки (спленомегалия) вследствие инфильтрации органов опухолевыми клетками.

Внекостномозговые проявления заболевания связаны с лейкозной инфильтрацией центральной нервной системы и метастатическим поражением оболочек и вещества головного и спинного мозга (нейролейкемия). В этих ситуациях отмечается постоянная головная боль, возможна рвота, вялость, выявляется отек дисков зрительных нервов, могут быть нистагм, косоглазие, другие признаки поражения черепно-мозговых нервов, выявляются ригидность затылочных мышц, симптом Кернига.

Решающую роль в диагностике также имеет цитохимическое, иммунофенотипическое и морфологическое исследование бластов в костном мозге и периферической крови.

Ремиссию заболевания можно достичь посредством проведения высокодозной полихимиотерапии с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток от HLA-геноидентичного родственного или альтернативного (неродственного, гаплоидентичного) донора у пациентов группы высокого риска рецидива. Благодаря адаптивным протоколам удается достичь ремиссии у 90% детей.

Хронические миелолейкоз

Хронический лейкоз – это вариант гемобластоза, субстратом которого являются созревающие клетки. У детей встречается только хронический миелолейкоз, который характеризуется пролиферацией гранулоцитарного ростка, гиперплазией миелоидной ткани, миелоидной метаплазией кроветворных органов, ассоциированной с хромосомной транслокацией t(9;22)(q34;q11), в результате которой образуется химерный онкоген BCR-ABL.

В течение хронического миелолейкоза выделяют три фазы:

1. Хроническая фаза: выраженные симптомы отсутствуют.
2. Фаза акселерации: повышение уровня лейкоцитов (>50 х 10⁹/л), бластов в периферической крови и костном мозге (> 10%); анемия и тромбоцитопения; персистирующий тромбоцитоз (> 1000 х 10⁹/л).
3. Острая (бластная) фаза: миелобласты >30% в крови или в костном мозге; лимфобласты >30% в крови или в костном мозге; наличие бластных клеток в ликворе.

В дебюте заболевание трудно диагностировать, поскольку основные симптомы обусловлены общим опухолевым симптомокомплексом и носят преходящий характер. Наиболее частые симптомы, присоединяющиеся позднее – гепатомегалия и спленомегалия. Нарастающая интоксикация приводит к появлению слабости, утомляемости, повышению температуры тела, болям в костях.

В периферической крови отмечается гиперлейкоцитоз (до 200 – 300 х 10⁹/л и более) с увеличением содержания гранулоцитов до 95% и преобладанием незрелых клеток гранулоцитарного ряда: промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов, миелобластов, базофилов (до 10%) и эозинофилов (до 5%). Характерна анемия и повышение СОЭ. Уровень тромбоцитов преимущественно в норме, однако может отмечаться гипертромбоцитоз (до 600 х 10⁹/л и более).

В пунктате костного мозга отмечается увеличение числа миелокариоцитов за счет пролиферирующего пула клеток гранулоцитарного ряда с увеличением базофилов и эозинофилов. Позднее отмечается угнетение эритронормобластического и мегакариоцитарного ростков кроветворения.

Основным средством терапии и стандартом лечения хронического миелолейкоза в настоящее время является применение ингибиторов тирозинкиназы (ИТК). Данные препараты имеют механизм таргетного (целенаправленного) воздействия на BCR-ABL-положительные опухолевые клетки и должны назначаться всем пациентам после подтверждения диагноза. Для оценки эффективности и переносимости терапии ИТК рекомендуется регулярный мониторинг гематологических, цитогенетических и молекулярно-генетических и других показателей у пациента.

Список литературы

1. Кузник Б. И. Клиническая гематология детского возраста: учеб. пособие / Б. И. Кузник, О. Г. Максимова. — М.: Вузовская книга, 2010. — 496 с.
2. Румянцев А. Г. Практическое руководство по детским болезням. Т. 4. Гематология/онкология детского возраста / А. Г. Румянцев, Е. В. Самочатова. — М. : Медпрактика-М, 2004. — 792 c.
3. Румянцев А.Г. Эволюция лечения острого лимфобластного лейкоза у детей. Педиатрия, 2016; 95(4): 11-22.
4. Möricke A., Zimmermann M., Reiter A., et al. Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia. 2010 Feb;24(2):265-84. doi: 10.1038/leu.2009.257.
5. Creutzig U, van den Heuvel-Eibrink MM, Gibson B, et al. AML Committee of the International BFM Study Group. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in children and adolescents: recommendations from an international expert panel. Blood. 2012 Oct 18;120(16):3187-205. doi: 10.1182/blood-2012-03-362608.
6. de la Fuente J, Baruchel A, Biondi A, de Bont E, Dresse MF, Suttorp M, Millot F; International BFM Group (iBFM) Study Group Chronic Myeloid Leukaemia Committee. Managing children with chronic myeloid leukaemia (CML): recommendations for the management of CML in children and young people up to the age of 18 years. Br J Haematol. 2014 Oct;167(1):33-47. doi: 10.1111/bjh.12977.