Первичная лимфома Ходжкина у взрослых

Лимфома Ходжкина – это злокачественное заболевание лимфатической системы, которое излечивается в большинстве случаев, но если его не лечить, то оно может привести к гибели больного. Поэтому пациенты, которые обращаются к нетрадиционным методам, занимаются самолечением – теряют драгоценное время.

Лимфома Ходжкина берет начало из лимфоцита, в подавляющем большинстве случаев – из В-лимфоцита. Функции лимфоцитов – защищать организм от инфекции, участвовать в защитных и аллергических реакциях, убивать и помогать убивать инородные тела. Но после того как клетка отработала, она самоуничтожается. В опухолевой клетке происходят поломки, поэтому она перестает умирать и начинает бесконечно размножаться. Но самое главное, что она учится маскироваться от защитных клеток организма.

Примерное строение опухолевой клетки, ее окружение

В опухолевом узле при лимфоме Ходжкина опухолевых клеток только 2%, все остальное – это нормальные клетки – нейтрофилы, эозинофилы, макрофаги, то есть клетки, которые в норме должны выполнять защитные функции. У любого человека с лимфомой Ходжкина на 9-й хромосоме есть ген, который способствует повышенной экспрессии (т.е. повышенному образованию на опухолевой клетке так называемых PDL-1, PDL-2 рецепторов). Лимфоциты вместо того, чтобы уничтожить опухолевую клетку – скапливаются вокруг нее. Получается, что лимфоцит тратится на опухолевую клетку, но никакой защиты организму не дает. Постепенно опухолевые клетки размножаются, и у человека появляется опухолевый узел. Соответственно, самая частая причина обращения пациента к врачу – увеличение какого-либо лимфоузла – на шее, над ключицей. Либо вторая частая причина обращения – сделали флюорограмму и увидели расширение тени средостения за счет внутригрудных лимфоузлов.

Диагностика

Гистологическое исследование

Одним из первых и важных методов диагностики лимфомы Ходжкина является гистологическое исследование. Поскольку в опухоли злокачественных клеток всего 2% – обнаружить их нелегко. И если материал был получен некачественный, малого объема или испорченный, то патоморфологу сложно будет найти в нем диагностические клетки, чтобы поставить диагноз.

Надо понимать, что в России диагностируется около 3 тысяч случаев заболеваний лимфомой Ходжкина в год, т.е. если примерно распределить это количество по 85 регионам, то получается примерно 30–40 человек на субъект. В итоге, патоморфолог за год может ни разу не увидеть лимфому Ходжкина, и когда к нему попадет пациент с данным заболеванием, он просто не сможет его определить. Соответственно, диагностика этого заболевания часто зависит от опыта патоморфологов, которые работают в региональных больницах. Поэтому если у пациента или его родственников возникают какие-то сомнения насчет точности поставленного диагноза – лимфома Ходжкина или неходжкинская лимфома – есть смысл отправить стекла, блоки на пересмотр в референс-центр в федеральный медицинский центр.

Любая лимфома, в том числе лимфома Ходжкина, это болезнь, которая требует достаточно оперативных действий – чем быстрее будет установлен точный диагноз, тем быстрее начнется лечение, тем лучше будут перспективы.

Есть два основных варианта изъятия материала для исследования:

• эксцизионная биопсия, то есть иссечение лимфоузла на шее, внутригрудного лимфоузла, лимфоузла в животе, подмышечного;
• биопсия, например, трепан-биопсия под УЗИ-контролем или КТ-контролем.

Эксициознную биопсию делают, когда у пациента, например, на шее, лишь немного увеличены лимфоузлы, и есть запас времени, чтобы провести плановую операцию, иссечь лимфоузел и отправить материал патоморфологам для установки диагноза.

Если речь идет о пациенте, который, например, уже позанимался народной медициной и потерял время, а очаги распространились по всему организму – сдавливают крупные сосуды, дыхательные пути, кишку, мочеточники, то тогда времени на плановую операцию нет. В таком случае речь может идти только о трепан-биопсии, которая даст самый ранний результат исследования уже через 2–3 дня. И если у пациента жизнеугрожающее состояние, то после подтверждения диагноза, будет начато лечение. Выбор одного из двух вариантов зависит от временных показателей.

Позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ)

Еще одним важным методом обследования является ПЭТ/КТ. Впервые концепцию ПЭТ/КТ придумали в 50-е годы. Смысл исследования простой: пациенту вводится радиофармпрепарат, и врач отслеживает, где в организме идут активные обменные процессы с этим препаратом. Там, где они активны – либо опухоль, либо воспаление. Соответственно, если есть лимфома Ходжкина, то в опухолевых очагах будет повышенное накопления радиофармпрепарата.

При проведении ПЭТ/КТ как метода первичного исследования могут быть обнаружены очаги, которые не видны при обычной компьютерной томографии, потому что если лимфоузел не увеличен, то это не означает, что он не поражен. Но ПЭТ/КТ приобрела гораздо большее значение, чем просто инструмент стадирования и оценки распространенности, поскольку она имеет значение и в определении факторов прогноза. Этот вид исследования определяет метаболический объем опухоли, т.е. измеряется активность опухолевой ткани в объеме, в миллилитрах. И в зависимости от уровня этого объема определяются планы и перспективы. Также имеют значение и промежуточные ПЭТ/КТ, которые показывают, что происходит с опухолью после проведения первых курсов химиотерапии. Значение имеет не только размер опухоли, но и снижение ее метаболической активности. Это так называемая ПЭТ-адаптированная система лечения лимфомы. Помимо оценки промежуточного эффекта ПЭТ/КТ определяет исход заболевания, т.е. исследование выполняется в конце лечения, чтобы оценить его результативность по степени метаболической активности опухоли.

Но перед тем как проводить гистологическое исследование и ПЭТ/КТ, нужно сдать анализы крови – клинический, биохимический, коагулограмму.

Сохранение фертильности у пациентов с лимфомой Ходжкина

Большая часть пациентов с лимфомой Ходжкина – это молодые люди, и вопрос сохранения возможности в будущем иметь детей для них актуален. Химиотерапия уничтожает не только опухолевые клетки, но повреждает и здоровые ткани. И единственным способом, который может сохранить возможность иметь потомство – это криоконсервация спермы либо криоконсервация ооцитов. Но и здесь решение вопроса упирается во временной фактор. Если речь идет о нераспространенных стадиях болезни, то, да, есть время сходить к репродуктологу и заморозить собственный генетический материал. Но если речь идет о жизнеугрожающем состоянии, то – нет, приоритет будет отдаваться лечению. Криоконсервация ооцитов проводится на стимулированном цикле, это занимает примерно две недели, и при острых состояниях такая отсрочка лечения – непозволительная роскошь.

История изучения Лимфомы Холжкина

В 1832 году Томас Ходжкин впервые описал истории болезни семи пациентов с увеличенными или болезненными лимфоузлами. Впоследствии оказалось, что часть из них были с лимфомой Ходжкина, часть – с неходжкинской лимфомой, остальные с сифилисом или туберкулезом. Но именно Томас Ходжкин впервые задумался об этом заболевании. Через 20 лет Самуэль Уилкс, британский врач, описывая дополнительно семь таких же случаев, вспоминает про Томаса Ходжкина и называет эту болезнь в честь него. И только еще через 40 лет, в 1892 году, Карл Штейнберг и Дороти Рид отдельно друг от друга обнаруживают субстрат этой болезни, и в будущем эти клетки получают название Штейнберг-Рид. Это одни из диагностических клеток, те самые 2%, которые нужно найти в опухолевом инфильтрате.

А затем наступает эра лечения. Предпосылками для этого, как ни странно, становится первая мировая война. 12 июля 1917 года недалеко от бельгийского Ипра немцы применяют боевое отравляющее вещество, которое впоследствии назовут ипритом. Вещество кожно-нарывного действия, воздушно-капельного или водного механизма действия.

Контакт с этим отравляющим веществом вызывал у солдат нарывы, воспаления слизистых, пневмонии и при большой нагрузке – быструю смерть. Но, помимо того, что вещество убивало, в 1919 году люди обнаружили, что иприт вызывал угнетение гемопоэза, если говорить простым языком, то снижение уровня лейкоцитов в крови. И к 1942 году, изучая этот препарат, ученые из Йельского университета Луис Гудман и Альфред Гилман на основе иприта синтезируют препарат, который в последующем будет назван мустарген (в СССР он назывался эмбихин), который впоследствии войдет в самую первую схему многокомпонентной химиотерапии лимфомы Ходжкина.

Итак, Гудман и Гилман попробовали в 1942 году применить мустарген на четырех пациентах с лимфомой Ходжкина, и эффект получили достаточно быстрый. Но, что с этим делать дальше, они не знали, ведь пациенты все равно достигли рецидива и умерли. Но это был первый шаг в лечении лимфомы Ходжкина.

Затем с 60-х гг. наступает эра лучевой терапии. В Стэндфордском университете Генри Каплан и Саул Розенберг начинают использовать лучевую терапию.

Смысл лучевой терапии сводился к тотальному или субтотальному облучению лимфатической системы, т.е. пациенту облачали все лимфоколлекторы – шейные, внутригрудные, подмышечные узлы, парааортальные, тазовые, паховые. Последующие 30 лет лучевая терапия являлась золотым стандартом лечения лимфомы Ходжкина. Химиотерапия тогда использовалась только в качестве адъювантов, т.е. как добавление. Человеку проводили лучевую терапию, а потом, например, использовали препарат винкристин в виде ежемесячной либо еженедельной капельницы на протяжении пары лет.

Лучевая терапия помогала пациентам и внесла свой вклад, но она могла излечить пациентов только с нераспространенными стадиями – выживаемость с третьей и четвертой стадиями все равно достигала только 5%.

Лучевая терапия излечивала, но проблема заключалась в её отсроченной токсичности. Если использовать облучение подобными полями, особенно с техникой, которая использовалась в 60-е гг., то если утрировать – это практически как попасть на подводную лодку с разорвавшимся ядерным реактором. Облучаются не только опухолевые клетки, облучаются и здоровые клетки, повреждается миокард, микроколлекторы, сосуды, органы, костный мозг. Но, соответственно, и высокая частота рецидивов после лучевой терапии приводила ученых к мысли, что нужно искать другие пути.

В 1963 году Винсент ДеВита предложил первую четырехкомпонентную схему как раз с участием мустаргена, того препарата, который берет свое начало из иприта. Была предложена схема MOPP (хлорметин + винкристин + прокарбазин + преднизон), которая на долгие годы стала стандартом. Она позволяла достичь излечения большого количества пациентов, но обладала большой гематологической токсичностью, возникали выраженные проблемы с уровнем лейкоцитов, тромбоцитов, фертильностью, сердцем, т.е. частота отсроченных и острых осложнений была высокой.

В 1975 году Бонадонна предложил схему ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин и дакарбазин). Эта схема знакома большей части пациентов, они ее знают как «красную» (из-за цвета доксорубицина, который в ней используется). Схема ABVD в основном использовалась в качестве противорецидивной терапии, т.е. если пациенты, пролечившись по схеме MOPP, переходили в химиорезистентное либо рецидивное течение заболевания, то им назначалась схема ABVD. Соответственно, потребовалось порядка 15-20 лет для того, чтобы ABVD доказала свою эффективность, гораздо большую, чем MOPP, также ABVD доказала и свою меньшую токсичность, как со стороны сердечно-сосудистой системы, так и со стороны фертильности и гематологической токсичности. В 90-е гг. немецкая группа по изучению рака придумала схему BEACOPP (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин и преднизолон). И с тех пор ведутся споры, что какая схема лучше – BEACOPP или ABVD.

В течение многих лет ученые наблюдали за пациентами, которые прошли химиотерапию, лучевую терапию, излечились, и возник вопрос, почему эти пациенты после лечения живут меньше, чем их сверстники. Пришли к выводу, что отсроченная токсичность от химиотерапии достаточно выражена. В первую очередь речь идет о развитии вторичных опухолей, осложнениях на сердечно-сосудистую систему.

Статистика

Диаграмма, показывающая статистику с 1975 по 2015 годы:

I и II стадии – 5-летняя выживаемость 92-93%. Для III и IV стадий – 83% и 73% соответственно. Нужно понимать, что лечение может привести к излечению, но в последующем нужно будет бороться с осложнениями.

Проблема вторичных опухолей есть не только России, но и во всем мире. Все упирается в так называемую комплаентность, то есть человека пролечили и он достиг ремиссии, лимфома ушла навсегда, но дальше ему нужно регулярно обследоваться. Если проходить ежегодные контрольные обследования, то риск вторичных опухолей не снизится, но вы сможете обнаружить на начальной стадии распространенности и, соответственно, с большей долей вероятности излечиться и от второй опухоли.

Лечение

В мире стадии лимфомы Ходжкина делят на три основные группы. Это – ранние стадии благоприятного прогноза, ранние стадии неблагоприятного прогноза (кто-то их называет промежуточными) и распространенные стадии.

Если у человека есть скопление больших конгломератов в средостении, повышенное СОЭ, если опухоль в трех (по данным Европейской организации рака – больше четырех) нодальных областях, то тогда пациента относят к неблагоприятной группе. Это простое разделение, характерное для трех групп.

Ранние стадии, благоприятный прогноз: мировая практика

По протоколам MD Anderson (США) и NCCN лечение необходимо начинать со схемы ABVD, периодически проводить промежуточные ПЭТ/КТ, в зависимости от степени метаболической активности либо завершать лечение, либо продолжать ABVD, а потом снова делать ПЭТ/КТ, а потом, например, проводить лучевую терапию. Смысл примерно один и тот же: ABVD – ПЭТ/КТ – ABVD – ПЭТ/КТ и определение дальнейшей тактики.

Ранние стадии, неблагоприятный прогноз: мировая практика

То, что касается распространенных стадий, в мире также предпочитают использовать ABVD.

Как мы лечим

Мы в нашем Центре, в нашем отделении, предпочитаем ориентироваться не немецкий опыт, при этом, не забывая о том, как лечат в мире. Так как считаем, что у немецких коллег самый богатый опыт, основанный на многолетних исследованиях нескольких тысяч человек.

Нераспространенные стадии мы предпочитаем лечить ABVD. Если есть факторы неблагоприятного прогноза, то мы предпочитаем начинать с эскалированных BEACOPP с выполнением промежуточного ПЭТ/КТ, и при благоприятном исходе промежуточного ПЭТ/КТ, мы предпочитаем переходить на схему ABVD.

Неклассическая лимфома Ходжкина

Неклассическая лимфома Ходжкина – это совершенно другая болезнь. Если в случае лимфомы Ходжкина речь идет о клетках Ходжкина и Рид-Штейнберга, то в случае неклассической лимфомы Ходжкина – это так называемые попкорн-клетки – в них много ядрышек. И тактика лечения этого заболевания абсолютно другая. На ранних стадиях, если затронут один лимфоузел, то лечение может сводиться только к наблюдению. Если болезнь затронула несколько лимфоузлов, может быть проведена лучевая терапия. Но на клетках неклассической лимфомы Ходжкина экспрессирован рецептор CD20, соответственно, неклассическую лимфому Ходжкина можно лечить с помощью ритуксимаба. Единых стандартов лечения не существует, поскольку не только в России, но и в мире эта болезнь достаточно редка.

Читайте также: Особенности вакцинации онкологических пациентов: рекомендации для детей и взрослых

Список литературы:

1. Küppers, The biology of Hodgkin’s lymphoma, Nature reviews Cancer, 9(1), 15-27
2. Green MR, Monti S, Rodig SJ et al (2010) Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood 116:3268–3277
3. Specht L, Gray RG, Clarke MJ, Peto R (1998) International Hodgkin’s disease collaborative group. Influence of more extensive radiotherapy and adjuvant chemotherapy on long-term outcome of early stage Hodgkin’s disease: a meta-analysis of 23 randomized trials involving 3,888 patients. J Clin Oncol 16:830–843
4. Canellos GP, Anderson JR, Propert KJ, Nissen N, Cooper MR, Henderson ES et al (1992) Chemotherapy of advanced Hodgkin’s disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. N Engl J Med 327:1478–1484
5. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность) Под редакцией А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой
6. 18F-FDG PET/CT in Hodgkin’s Lymphoma, Irfan Kayani and Asim Afaq
7. National Comprehensive Cancer Network(NCCN) рекомендации
8. MD Anderson Cancer Center