Гипертония и рак

В последние годы в связи с развитием современных методов лечения онкологических заболеваний растет количество пациентов, которые успешно лечатся или вылечились, увеличивается и продолжительность жизни онкологических больных. В то же время это приводит и к росту сердечно-сосудистых заболеваний, которые развиваются как во время, так и после лечения рака.

По статистике, частота сердечно-сосудистых заболеваний у онкопациентов, которые ранее получали какой-либо вид противоопухолевой терапии, значительно выше, чем у неонкологических пациентов.

У онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний есть общие факторы риска: курение, сахарный диабет, ожирение. На фоне онкологического заболевания могут появиться заболевания почек, артериальная гипертензия, которая также опосредованно, через заболевание почек, может приводить к развитию или прогрессированию уже существующих сердечно-сосудистых заболеваний.

Заболевания, характеризующиеся повышением артериального давления

Заболевания, характеризующиеся повышением артериального давления, разделяют на две группы:

1. Эссенциальная или первичная артериальная гипертензия (гипертоническая болезнь) – частое сопутствующее заболевание у онкологических пациентов. Первичная артериальная гипертензия – многофакторное заболевание, у которого часто отсутствует единая общая причина возникновения и механизмом ее развития является нарушение регуляции артериального давления.
2. Вторичные (симптоматические) артериальные гипертензии. Они могут быть обусловлены противоопухолевой терапией либо онкологическим заболеванием – первичным раком почки, метастазами в почке. Также они могут развиться при паранеопластических синдромах, когда опухоль выбрасывает в системный кровоток определенные вазоактивные вещества, влияющие на тонус и диаметр просвета кровеносных сосудов, особенно артерий, что в свою очередь вызывает повышение артериального давления.

Существуют различные нейроэндокринные опухоли, которые также выбрасывают в кровь вазоактивные катехоламины, повышающие артериальное давление.

При адренокортикальном раке опухоль продуцирует вазоактивные глюкокортикостероиды и альдостерон.

В общем, артериальная гипертензия – наиболее многочисленная группа осложнений. Она составляет 1/3 всех кардиоваскулярных осложнений у пациентов, которые получают противоопухолевое лечение. Также существуют данные, что при первичном раке почки артериальная гипертензия может встречаться у более 70 % пациентов.

Виды противоопухолевого лечения, вызывающие повышение артериального давления

1. Ингибиторы фактора роста сосудистого эндотелия (анти-VEGF) или ингибиторы тирозинкиназ, которые применяются, в частности, при лечении рака почки. Это широко используемая группа препаратов, и показания к применению этих препаратов постоянно расширяются.
2. Циклофосфамид, цисплатин, винбластин, гемцитабин.
3. Лучевая терапия. Описаны случаи артериальной гипертензии при облучении абдоминальной области, когда развивается стеноз почечных артерий и повышается артериальное давление. При облучении области головы и шеи может возникнуть несостоятельность барорефлексов, что также вызывает повышение артериального давления.
4. Препараты, которые не являются противоопухолевыми, но используются для сопроводительной терапии и могут повышать артериальное давление: эритропоэтины, нестероидыне противосполительные препараты, глюкокортикостероиды и ингибиторы кальциневрина.

Все эти виды лечения, как в совокупности, так и по отдельности, могут вызывать артериальную гипертензию и дестабилизацию имеющейся первичной гипертонической болезни.

Наиболее часто артериальную гипертензию вызывают ингибиторы тирозинкиназ или ингибиторы фактора роста сосудистого эндотелия.

Механизм возникновения артериальной гипертензии в этом случае состоит из следующих процессов:  

1. Нарушение продукции вазоконстрикторов и вазодилататоров, т.е. веществ, которые расширяют и сужают артерии, из-за чего наступает дисбаланс.
2. Уменьшается плотность капиллярной сети.
3. Препараты напрямую воздействуют на почки и повышают артериальное давление.

Артериальная гипертензия, которая связана с применением ингибиторов тирозинкиназ, – достаточно частое осложнение, и по некоторым препаратам оно может достигать практически 70 % , то есть с этим осложнением сталкиваются многие пациенты.

Что необходимо сделать до начала терапии ингибиторами VEGE?

1. Сбор анамнеза. Необходимо описать, какие сердечно-сосудистые заболевания имеются, и какие методы противоопухолевого лечения использовались ранее.
2. Проведение физикального обследования с измерением артериального давления и индекса массы тела. Если есть подозрение на «гипертензию белого халата», когда у пациента повышается давление на приеме у врача, то рекомендуется использовать так называемые внеофисные методы измерения АД: это суточное мониторирование или самоконтроль артериального давления пациентом дома.
3. Проведение электрокардиографии, эхокардиографии.
4. Биохимический анализ крови с определением клиренса креатинина, липидного спектра, глюкозы, калия, натрия.
5. Общий анализ крови.
6. Если есть подозрение на хроническую почечную недостаточность, то необходимо провести ультразвуковое исследование почек и тест на микроальбуминурию.

На основе результатов этих базовых исследований врач определит профиль риска пациента.

• Группе низкого риска рекомендуется контроль факторов риска и течения имеющихся сердечно-сосудистых заболеваний.
• Группе среднего риска требуется более частый контроль факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Врач может рассмотреть вопрос назначения консультации врача-кардиолога или врача-кардиоонколога, который владеет особенностями ведения пациентов именно онкологического профиля.
• Группе высокого или очень высокого риска обязательна консультация врача-кардиолога или врача-кардиоонколога до начала противоопухолевого лечения

Как часто нужно контролировать артериальное давление во время терапии ингибиторами фактора роста сосудистого эндотелия?

Согласно современным представлениям, в течение первого цикла терапии артериальное давление необходимо контролировать ежедневно. Если по окончании первого цикла терапии давление остается на целевом уровне, то измерение можно проводить каждые 2–3 недели. Важно учитывать, что изменения в антигипертензивной медикаментозной терапии лучше производить в перерывах между циклами противоопухолевой терапии.

Как правильно измерять артериальное давление?

Измерение артериального давления – это основной показатель, который важен для правильного подбора терапии и ее изменения.

• Артериальное давление необходимо измерять сидя, в спокойной комфортной обстановке после пятиминутного отдыха.
• Артериальное давление рекомендуется измерять с интервалами в 1–2 минуты. Если первые два измерения не отличаются больше чем на 10 мм друг от друга, то необходимо произвести третье измерение, и истинным значением будет среднее значение двух последних измерений.
• Если у пациента имеются нарушения сердечного ритма (фибрилляция предсердий, различные наджелудочковые нарушения ритма и т.д.), то рекомендуется использовать ручной тонометр. Потому что большинство автоматических тонометров не валидированы для пациентов с аритмиями.
• Важно правильно подобрать манжету. Большинству пациентов подходит стандартная манжета. Но если окружность плеча у пациента больше 35 см, то рекомендуется использовать большую манжету. Если пациент худощавого телосложения, то нужно использовать малую манжету.
• Манжета должна располагаться на уровне сердца.
• При измерении артериального давления с применением ручного тонометра, надо ориентироваться на 1 и 5 фазы тонов Короткова, то есть это то, что мы слышим с помощью фонендоскопа, когда измеряем артериальное давление.

Какие целевые уровни измерения артериального давления?

Целевые уровни измерения артериального давления отличаются в зависимости от того, какой способ измерения используется.

Офисное артериальное давление (которое измеряется на приеме у врача) – границей гипертензии является уровень более 140 и 90 мм рт. ст. Если используется суточное мониторирование артериального давления, то днем градация составляет – 135 и 85 мм рт. ст., ночью – 120 и 70 мм рт. ст. Если артериальное давление измеряется самим пациентом в домашних условиях, то здесь уровень целевой уровень – 135 и 85 мм рт. ст.

При каком уровне артериального давления необходимо начинать лечение артериальной гипертензии?

Существует много классификаций степеней артериальной гипертензии, различных градаций, но существует один уровень, ниже которого рекомендуется поддерживать артериальное давление – это менее 140 и 90 мм рт. ст. К таким показателям и необходимо стремиться.

Лечебная тактика при артериальной гипертензии

Лечебная тактика при артериальной гипертензии состоит из двух блоков:

1. Прием медикаментов, которые снижают артериальное давление.
2. Mодификация факторов риска, то есть ежедневные действия, которые могут повлиять на эти факторы: режим питания, ограничение употребления поваренной соли, увеличение физической активности, нормализация веса, отказ от курения. Надо понимать, что существуют факторы риска, которые не поддаются модификации – это возраст и наследственность.

Существуют две цели, которые необходимо достигать путем снижения артериального давления:

1. Снижение сердечно-сосудистого риска. Многочисленные популяционные исследования показали, что повышение артериального давления на каждые 5-10 мм рт. ст. приводит к кратному увеличению вероятности возникновения крупных сердечно-сосудистых катастроф, таких как инфаркт миокарда, инсульт, сердечная недостаточность или внезапная сердечно-сосудистая смертность. Поэтому целевые уровни артериального давления должны обязательно достигаться для того, чтобы в будущем пациент избежал этих значимых сердечно-сосудистых заболеваний.
2. Сохранение возможности проведения эффективной противоопухолевой терапии. Врач со своей стороны должен приложить все усилия для того, чтобы у пациента не прерывалась противоопухолевая терапия из-за повышения артериального давления.

Целью является уровень менее 140 и 90 мм ртутного столба, в идеале – менее 120 и 80 мм ртутного столба, если это достижимо.

Какие препараты используются для лечения артериальной гипертензии, индуцированной факторами роста сосудистого эндотелия?

Препараты первой линии – ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. Это достаточно распространенные препараты – энелаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, фозиноприл. Это блокаторы рецепторов ангиотензина 2 типа – валсартан, лозартан, телмисартан. Антагонисты кальция – амплодипин, фелодипин, диуретики и бета-блокаторы.

Стратегия медикаментозной терапии артериальной гипертензии

В начале лечения необходимо использовать комбинированную терапию. Препаратами первой линии являются комбинации ингибиторов ангиотензин- превращающего фермента или блокатора к рецепторам ангиотензина 2 типа с блокаторами кальциевых каналов.

Если такая комбинированная терапия не позволяет достичь удовлетворительного уровня артериального давления, то рекомендуется переходить к добавлению диуретиков. Если и такая терапия не имеет успеха, то рекомендуется добавлять спиронолактон или пробовать другие диуретеки, также возможно использование альфа-блокаторов, бета-адреноблокаторов.

Когда все-таки необходимо отменять терапию ингибиторами фактора роста сосудистого эндотелия?

Прежде всего, при развитии неконтролируемой артериальной гипертензии. Если путем оптимальной медикаментозной терапии в различных комбинациях и в оптимальных терапевтических дозах не удается достичь артериального давления менее 180 и 110 мм рт.ст. и развивается осложненная артериальная гипертензия, то есть появились признаки острой сердечной недостаточности, острого коронарного синдрома, мозговой симптоматики, то артериальная гипертензия, независимо от уровня , артериального давления расценивается как осложненная. И в таких случаях, по обязательному согласованию с лечащим врачом-онкологом, возможно уменьшение дозы или приостановка противоопухолевой терапии на определенный срок. Необходимо безотлагательно обратиться к врачу кардиологу, терапевту или врачу-кардиоонкологу для усиления существующей антигипертензивной терапии или ее пересмотра. И как только уровень артериального давления позволит, можно возобновить прием противоопухолевой терапии.

Важно помнить, что уровень артериального давления 180 и 110 мм рт .ст. является верхней границей, при которой возможно применение противоопухолевой терапии.

Иногда пациентов волнует вопрос, не снижает ли антигипертензивная терапия эффективность противоопухолевой терапии. На настоящий момент нет ни одного доказательства, которое бы об этом свидетельствовало.

Заключение

Онкологические пациенты имеют более высокий риск развития артериальной гипертензии.

Артериальная гипертензия приводит к увеличению риска развития серьезных сердечно-сосудистых заболеваний: инфаркт, инсульт, сердечная недостаточность.

Важен контроль за измерением артериального давления.

Выбор антигипертензивных препаратов следует проводить с учетом индивидуальных особенностей пациента и проводимого противоопухолевого лечения.

Список литературы

1. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2018;71:e127–248.
2. Carson AP, Howard G, Burke GL, Shea S,Levitan EB, Muntner P. Ethnic differences in hypertension incidence among middle-aged and older adults: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Hypertension 2011;57:1101–7.
3. Armstrong GT, Oeffinger KC, Chen Y, et al. Modifiable risk factors and major cardiac events among adult survivors of childhood cancer. J Clin Oncol 2013;31:3673–80.
4. Kantor AF, Li FP, Janov AJ, Tarbell NJ, Sallan SE. Hypertension in long-term survivors of childhood renal cancers. J Clin Oncol 1989;7:912–5.
5. Cohen JB. Hypertension in obesity and the impact of weight loss. Curr Cardiol Rep 2017;19:98.
6. Chu TF, Rupnick MA, Kerkela R, et al. Cardiotoxicity associated with tyrosine kinase inhibitor sunitinib. Lancet 2007;370:2011–9.
7. Maitland ML, Kasza KE, Karrison T, et al. Ambulatory monitoring detects sorafenib-induced blood pressure elevations on the first day of treatment. Clin Cancer Res 2009;15:6250–7.
8. Hill RJ Jr. Manufacturer’s labeling for paclitaxel. Cancer Invest 1996;14:644.
9. Izzedine H, Ederhy S, Goldwasser F, et al. Management of hypertension in angiogenesis inhibitor-treated patients. Ann Oncol 2009;20: 807–15.
10. Fraeman KH, Nordstrom BL, Luo W, Landis SH, Shantakumar S. Incidence of new-onset hyper tension in cancer patients: a retrospective cohort study. Int J Hypertens 2013;2013:379252.
11. Gibson TM, Li Z, Green DM, et al. Blood pressure status in adult survivors of childhood cancer: a report from the St. Jude Lifetime Cohort Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2017;26: 1705–13.
12. Li W, Croce K, Steensma DP, McDermott DF,Ben-Yehuda O, Moslehi J. Vascular and Metabolic Implications of Novel Targeted Cancer Therapies: Focus on Kinase Inhibitors. J Am Coll Cardiol 2015; 66:1160–78.
13. Pinkhas D, Ho T, Smith S. Assessment of pazopanib-related hypertension, cardiac dysfunction and identification of clinical risk factors fortheir development. Cardiooncology 2017;3:5.
14. Hood JD, Meininger CJ, Ziche M, Granger HJ. VEGF upregulates ecNOS message, protein, and NO production in human endothelial cells. Am J Physiol 1998;274:H1054–8.

15. Madeddu P. Therapeutic angiogenesis and vasculogenesis for tissue regeneration. Exp Physiol 2005;90:315–26.
16. Pandey AK, Singhi EK, Arroyo JP, et al. Mechanisms of VEGF (vascular endothelial growth factor) inhibitor-associated hypertension and vascular disease. Hypertension 2018;71:e1–8.
17. Lankhorst S, Danser AH, van den Meiracker AH. Endothelin-1 and antiangiogenesis. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2016;310:R230–4.
18. Vigneau C, Lorcy N, Dolley-Hitze T, et al. All anti-vascular endothelial growth factor drugs can induce ’pre-eclampsia-like syndrome’: a RARe study. Nephrol Dial Transplant 2014;29:325–32.
19. Totzeck M, Mincu RI, Mrotzek S, Schadendorf D, Rassaf T. Cardiovascular diseases in patients receiving small molecules with antivascular endothelial growth factor activity: a meta-analysis of approximately 29,000 cancer patients. Eur J Prev Cardiol 2018;25:482–94.
20. Abdel-Qadir H, Ethier JL, Lee DS, Thavendiranathan P, Amir E. Cardiovascular toxicity of angiogenesis inhibitors in treatment of malignancy: a systematic review and metaanalysis. Cancer Treat Rev 2017;53:120–7.

21. Beschorner WE, Pino J, Boitnott JK, Tutschka PJ, Santos GW. Pathology of the liver with bone marrow transplantation. Effects of busulfan, carmustine, acute graft-versus-host disease, and cytomegalovirus infection. Am J Pathol 1980;99:369–86.
22. Talcott JA, Herman TS. Acute ischemic vascular events and cisplatin. Ann Intern Med 1987;107:121–2.
23. Braverman AC, Antin JH, Plappert MT, Cook EF, Lee RT. Cyclophosphamide cardiotoxicity in bone marrow transplantation: a prospective evaluation of new dosing regimens. J Clin Oncol 1991;9:1215–23.
24. Al-Hashmi S, Boels PJ, Zadjali F, et al. Busulphan-cyclophosphamide cause endothelial injury, remodeling of resistance arteries and enhanced expression of endothelial nitric oxide synthase. PLoS One 2012;7:e30897.
25. Ben Venue Laboratories. BusulfexTM: (Busulfan Injection) [package insert]. Revised February 10, 1999. U.S. Food and Drug Administration website. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_docs/label/1999/20954lbl.pdf. Accessed July 15, 2019.

26. Hartman AR, Williams SF, Dillon JJ. Survival, disease-free survival and adverse effects of conditioning for allogeneic bone marrow transplantation with busulfan/cyclophosphamide vs total body irradiation: a meta-analysis. Bone Marrow Transplant 1998;22:439–43.

27. Socie G, Clift RA, Blaise D, et al. Busulfan plus cyclophosphamide compared with total-body irradiation plus cyclophosphamide before marrow transplantation for myeloid leukemia: long-term follow-up of 4 randomized studies. Blood 2001; 98:3569–74.

28. Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2009;27:4378–84.
29. Cephalon, Inc. TREANDA (bendamustine hydrochloride) [package insert]. Revised October 2008. U.S. Food and Drug Administration website. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_docs/label/2008/022303lbl.pdf. Accessed July 15, 2019.

30. Skinner R, Cotterill SJ, Stevens MC, United Kingdom Children’s Cancer Study Group. Risk factors for nephrotoxicity after ifosfamide treatment in children: a UKCCSG Late Effects Group study. Br J Cancer 2000;82:1636–45.
31. McMahon KR, Harel-Sterling M, Pizzi M, Huynh L, Hessey E, Zappitelli M. Long-term renal follow-up of children treated with cisplatin, carboplatin, or ifosfamide: a pilot study. Pediatr Nephrol 2018;33:2311–20.
32. Knijnenburg SL, Jaspers MW, van der Pal HJ, et al. Renal dysfunction and elevated blood pressure in long-term childhood cancer survivors. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:1416–27.
33. Kooijmans EC, Bokenkamp A, Tjahjadi NS, et al. Early and late adverse renal effects after potentially nephrotoxic treatment for childhood cancer. Cochrane Database Syst Rev 2019;3:CD008944.

34. Dursun B, He Z, Somerset H, Oh DJ, Faubel S, Edelstein CL. Caspases and calpain are independent mediators of cisplatin-induced endothelial cell necrosis. Am J Physiol Renal Physiol 2006; 291:F578–87.
35. McLucas E, Gallagher H, Rochev Y, Carroll WM, Gorelov A, Smith TJ. Global gene expression analysis of the effects of vinblastine on endothelial cells, when eluted from a thermo-responsive polymer. J Biomed Mater Res A 2006;79:246–53.
36. Stoter G, Koopman A, Vendrik CP, et al. Tenyear survival and late sequelae in testicular cancer patients treated with cisplatin, vinblastine, and bleomycin. J Clin Oncol 1989;7:1099–104.

37. Izzedine H, Isnard-Bagnis C, Launay-Vacher V, et al. Gemcitabine-induced thrombotic microangiopathy: a systematic review. Nephrol Dial Transplant 2006;21:3038–45.
38. van Hell AJ, Haimovitz-Friedman A, Fuks Z, Tap WD, Kolesnick R. Gemcitabine kills proliferating endothelial cells exclusively via acid sphingomyelinase activation. Cell Signal 2017;34: 86–91.
39. Shah C, Bishnoi R, Jain A, et al. Cardiotoxicity associated with carfilzomib: systematic review and meta-analysis. Leuk Lymphoma 2018;59:2557–69.
40. Yui JC, Van Keer J, Weiss BM, et al. Proteasome inhibitor associated thrombotic microangiopathy. Am J Hematol 2016;91:E348–52.